生物谷推荐：8月必看的重磅级研究Top10

转眼间8月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习。

ELF4或能作为一种人类机体炎症的转录调节子。

图片来源：Tyler, P.M., et al. Nat Immunol (2021). doi：10.1038/s41590-021-00984-4

【1】Nat Immunol：人类自身炎性疾病研究新发现：ELF4或能作为人类机体炎症的转录调节子

doi：10.1038/s41590-021-00984-4

目前研究人员并不是非常清楚专门用于限制炎性免疫细胞破坏潜力的转录因子。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Human autoinflammatory disease reveals ELF4 as a transcriptional regulator of inflammation”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种模拟炎性肠病的罕见儿童障碍背后的遗传原因，相关研究结果或有望帮助研究人员揭开一系列其它炎性和自身免疫性疾病的根源。

这项研究中，研究人员调查了一个非常神秘的案例，即一名小男孩因腹痛、间歇性发烧、多日腹泻和某腔溃疡入院接受治疗，研究人员对该名患儿和其健康父母进行基因组测序，结果发现，该男孩机体中携带有一种能阻断ELF4功能的遗传缺陷，ELF4是X染色体上的一种转录因子，其能调节大量其它基因的表达。

随后在与从事罕见病的研究人员联系后，研究人员发现了另外两名具有类似症状的男性儿童，其机体中携带有ELF4基因突变，研究人员将这种障碍命名为“ELF4缺陷的X连锁症”（DEX，Deficiency in ELF4， X-linked），目前研究人员发现了越来越多的病例。研究者Carrie Lucas教授说道，从患者开始进行研究，我们发现了一种在调节机体炎症上扮演根本作用的新基因。

因单一基因突变所诱发的炎性疾病在每5000名儿童中大约影响着1名儿童的健康。据研究者介绍，本文研究中的儿童所经历的症状与其它炎性肠病相关的疾病症状相似，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，这些疾病都被认为是损伤宿主机体组织的过度免疫系统反应所致。当识别出了ELF4基因突变后，研究者Lucas的实验室研究了其在来自患者机体培养中的细胞中所产生的影响效应，同时在小鼠机体中利用CRISRP基因编辑技术引入患者机体衍生的ELF4突变，结果证实，突变会干扰ELF4的功能，并会导致机体多种免疫细胞的炎性反应水平增加。

【2】Sci Transl Med：新发现！机体中的第二大抗体IgA或有望帮助抵御人类疟疾！

doi：10.1126/scitranslmed.abg2344

免疫球蛋白A（IgA）抗体在抵御粘膜病原体方面扮演着关键角色，然而，尽管在血液中仅次于IgG，但其在机体对非粘膜病原体（比如恶性疟原虫）的免疫力中所扮演的角色，目前还并未被研究人员清楚阐明。近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Functional human IgA targets a conserved site on malaria sporozoites”的研究报告中，来自美国国家过敏和传染病研究所等机构的科学家们通过研究提出了关于疟疾和人类抗体IgA的新见解，IgA能针对疟原虫并靶向对其发挥杀灭作用；在此之前，研究人员并未发现IgA抗体与机体抵御疟原虫感染的防御力之间的关联。

研究人员对来自西非马里的人群进行研究后发现，这些人群机体中由于具有IgA抗体的活性而能有效抵御疟疾的侵袭。疟疾是由四种疟原虫所引发的一种疾病，即间日疟原虫，恶性疟原虫，卵形疟原虫 及三日疟原虫四种；据世界卫生组织数据显示，这种疟原虫会损伤机体红细胞，进而诱发关节疼痛、发烧、溶血性贫血和尿中血红蛋白增加等。疟原虫是一种原生动物，其由雌性按蚊所传播，即按蚊在叮咬动物时将疟原虫转移到被咬者的血液中，最新研究的重点则是恶性疟原虫引发的疟疾，因为其与人群的发病率和死亡率升高密切相关。

研究者发现，当将来自马里人群机体的IgA抗体注射到实验室中感染疟原虫的小鼠机体后，IgA就会减少动物机体中疟原虫增殖的数量；从抵御疟原虫感染的个体中，研究人员分离出了能减少小鼠机体肝脏疟原虫负担的IgA单克隆抗体；随后他们强调，一种被称之为MAD2-6的IgA抗体能将自身吸附到恶性疟原虫环子孢子表面蛋白（CSP）氨基末端的一个高度保守的表位上，CSP蛋白是疟原虫表面的主要蛋白，其能帮助中和原生动物。

【3】Nature：重磅！改善女性生育力有望！科学家识别出近300个与女性生育力相关的新基因！

doi：10.1038/s41586-021-03779-7

生殖寿命对于生育力非常必要，同时其还影响着女性的健康老龄化；但科学家们对其背后的生物学机制以及如何保存女性的生育力却知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing”的研究报告中，来自英国埃克塞特大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了近300个基因突变或影响着女性的生殖寿命，此外，通过对小鼠进行研究，研究人员成功操控了多个与延长其生殖寿命的突变的相关关键基因。相关研究结果有望帮助增加科学家们对生殖衰老过程的理解，并能提供新方法来改善预测哪些女性可能要比其它女性更早地进入绝经期。

尽管在过去150年里人们的预期寿命发生了明显增加，但大多数女性进入自然绝经期的年龄一直稳定在50岁左右；女性在出生时就携带有其所有的卵子，而这些卵子会随着其年龄的增长而不断衰老，一旦大部分卵子消失女性就会出现绝经，这样其自然生育的能力就会明显下降。研究者Eva Hoffmann说道，和明显，修复卵子中受损的DNA对于建立女性出生时的卵子库以及改善其在整个生命阶段流失的速度至关重要；而改善参与生殖衰老的生物学过程的理解或能帮助改善人类的生育疗法。

这篇研究报告中，研究人员识别出了与生殖寿命相关的新型遗传突变，从而使得已知的遗传突变的数量从56个增加到了290个；这些发现是通过分析来自许多研究中的数十万名女性的数据集而实现的，包括英国生物样本库和23andMe；23andMe的数据则是由选择参与研究的客户所提供的，尽管大部分的数据来自于欧洲血统的女性，但研究人员也分析了近8万名东亚血统女性的数据，并发现了大致相似的结果。

研究者发现，很多关联性的基因都与DNA修复过程直接相关；此外，其中很多基因在机体出生前就已经处于活性状态了，而且在机体整个生命阶段都是如此。值得注意的是来自两个细胞周期检查点通路的基因CHEK1和CHEK2，其能帮助调节多种多样的DNA修复过程，敲除一个特定的基因（CHEK2）使得其不再能够发挥作用，并过度表达另一个基因（CHEK1）则能增强其活性，这两种策略都能使得小鼠的生殖寿命延长大约25%。小鼠的生殖生理学在关键方面也与人类不同，比如小鼠并没有绝经期；然而，本文而研究中，研究人员还分析了天然缺失活性CHEK2基因的女性，结果发现，相比携带正常活性基因的女性而言，该基因缺失的女性进入绝经期要晚3.5年。

FIND-IT示意图，图片来源：Nature Chemical Biology, 2021, doi:10.1038/s41589-021-00842-2。

【4】Nat Chem Biol：使用两种CRISPR酶，无需扩增，就可在20分钟内高灵敏地检测SARS-CoV-2

doi：10.1038/s41589-021-00842-2

频繁、快速地检测COVID-19对于控制疫情的蔓延至关重要，尤其是在出现新的、更具传播性的SARS-CoV-2病毒变体时。虽然如今金标准的COVID-19诊断测试使用qRT-PCR---定量逆转录聚合酶链式反应---非常敏感，可以检测到每微升一个RNA拷贝，但它需要专门的设备、几个小时的运行时间和一个集中的实验室设施。因此，测试通常需要至少一到两天的时间。

在一项新的研究中，由美国加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna、David Savage和Patrick Hsu领导的一个研究团队开发出一种比qRT-PCR更快速、更容易部署的诊断测试方法。它如今结合了两种不同类型的CRISPR酶，以构建一种可以在不到一小时内检测出少量病毒RNA的测试方法。相关研究结果于2021年8月5日在线发表在Nature Chemical Biology期刊上，论文标题为“Accelerated RNA detection using tandem CRISPR nucleases”。

虽然这种新技术还没有达到与qRT-PCR的灵敏度---可以检测到每微升液体中仅有的几个病毒拷贝---相媲美的阶段，但它能够检测到的病毒RNA水平---大约每微升液体30个病毒拷贝---足以用于监测人群和限制感染的传播。Savage说，“鉴于这种测试方法足够方便和快速，你不需要PCR的灵敏度，就能在社区中基本捕捉和诊断COVID-19。我们希望将生物化学尽可能地推进到你可以想象一种非常方便的形式，在一个环境中，你可以每天接受测试，比如说，在上班的入口处。”

几种基于CRISPR的测试方法已经被美国食品药品管理局（FDA）授权紧急使用，但所有这些测试方法都需要一个初始步骤，在这个步骤中，对病毒RNA进行扩增，以便检测到信号，这涉及一种荧光分子在蓝光下发出的光线足够明亮，以便可以观察到。虽然这种初始的扩增步骤将测试的灵敏度提高到与qRT-PCR类似的水平，但它也引入了一些步骤，使测试在实验室外更难进行。这些作者试图在不牺牲检测的简单性的情况下达到有用的灵敏度和速度。论文第一作者、Doudna实验室研究科学家Tina Liu说，“对于即时测试应用，你希望有一个快速的反应，以便人们能够迅速知道他们是否被感染，例如在你坐飞机或去拜访亲戚之前。”

【5】Science：颠覆常规！人体代谢率在生命早期就达到顶峰，在60岁后才开始下降

doi：10.1126/science.abe5017

我们大多数人都记得，有一段时间，我们可以想吃什么就吃什么，却不会发胖。但是，在一项新的研究中，来自美国、中国、日本、英国、挪威、摩洛哥、加纳、荷兰、法国、瑞士、挪威、德国、毛里求斯、牙买加、南非、肯尼亚、卢旺达、芬兰、丹麦和奥地利的研究人员发现人体的代谢---燃烧卡路里的速度---实际上在生命早期就达到了顶峰，而开始其不可避免的下降的时间比人们想象的要晚。相关研究结果发表在2021年8月13日的Science期刊上，论文标题为“Daily energy expenditure through the human life course”。

论文共同通讯作者、杜克大学进化人类学副教授Herman Pontzer说，“随着成长和变老，有很多生理上的变化。想想青春期、绝经期，以及生命的其他阶段。奇怪的是，我们的‘代谢生命阶段’的时间似乎与这些典型的里程碑并不匹配。”这些作者分析了从一周岁到95岁的6600多人在全世界29个国家进行日常生活时消耗的平均卡路里。

以前，大多数大规模的研究测量了身体用于执行呼吸、消化、泵血等基本重要功能所消耗的能量，换句话说，就是你维持生命所需要的卡路里。但这只占我们每天燃烧的卡路里的50%到70%。这还没有考虑到我们做其他事情所花费的能量：洗碗、遛狗、在健身房出汗，甚至只是思考或坐立不安。为了得出每日总能量消耗的数字，这些作者依靠“双标水（doubly labeled water）”方法。这是一种尿液测试，涉及让一个人喝水，水分子中的氢和氧已经被替换成自然产生的“重元素”形式，然后测量它们被冲出的速度。

自20世纪80年代以来，科学家们一直在使用这种技术---被认为是在实验室之外的正常日常生活中测量每日能量消耗的黄金标准---来测量人类的能量消耗，但是由于成本原因，研究的规模和范围都很有限。因此，多个实验室决定分享他们的数据，并将他们的测量结果收集到单个数据库中，看看他们是否能找出以前的研究工作中没有揭示或只暗示过的真相。

【6】Cell Metabol：重磅！科学家识别出一种对胰岛素刺激产生反应的人类脂肪细胞亚型—AdipoPLIN细胞

doi：10.1016/j.cmet.2021.07.018

目前，研究人员并不是非常清楚细胞结构异质性和架构对白色脂肪组织（WAT，white adipose tissue）功能的贡献，而且众所周知，脂肪细胞能够影响机体对胰岛素的敏感性。近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“Spatial mapping reveals human adipocyte subpopulations with distinct sensitivities to insulin”的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究发现，白色脂肪组织中有三种不同亚型的成熟脂肪细胞，而且只有名为AdipoPLIN的成熟脂肪细胞会对胰岛素产生反应，相关研究结果或有望帮助科学家们开发出未来治疗诸如2型糖尿病等人类多种代谢性疾病的新型疗法。

研究者Niklas Mejhert表示，这些研究发现增加了我们对脂肪组织功能的理解，研究结果表明，脂肪组织对胰岛素反应的总体能力是由特定脂肪细胞亚型的比例和功能所决定的，这可能对于诸如肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等疾病具有一定的意义和影响。文章中，研究人员识别出了形成人类机体白色脂肪组织集群的18种细胞类别，其中，有三种成熟的脂肪细胞具有不同的表型。

为了检测是否这些脂肪细胞亚型与任何的特定功能相关，研究人员部分检查了四名个体机体中这些细胞亚型如何对其机体中胰岛素水平的短期上升产生反应，结果表明，胰岛素能够激活AdipoPLIN亚型细胞中的基因表达，但对其它两种脂肪细胞亚型并没有实质性的影响，此外，对胰岛素刺激的反应也与个体机体全身的胰岛素敏感性成正比。本文研究结果挑战了目前将胰岛素抵抗作为脂肪细胞对胰岛素反应普遍降低的观点，相反，本文研究结果表明，胰岛素抵抗（以及可能的2型糖尿病）或许是由于脂肪细胞中特定亚型的变化所致；这就表明，脂肪组织就像是比我们此前想象更为复杂的组织，就好像肌肉组织一样，人类机体中也有多种具有不同功能的脂肪细胞亚型，这或许就为未来针对不同类型的脂肪细胞的干预措施的开发提供了新的思路和线索。

【7】Science：重大进展！CRISPR先驱张锋利用人类蛋白质开发出新型mRNA递送平台，助推基因疗法开发

doi：10.1126/science.abg6155

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院、麦戈文脑科学硏究所、霍华德-休斯医学研究所和布罗德研究所的研究人员开发出一种向细胞递送分子药物的平台。该平台被称为SEND，可以经编程后封装和递送不同的RNA货物。SEND利用体内的天然蛋白质形成类似病毒的颗粒并结合RNA，而且它可能比其他递送方式引起的免疫反应更少。相关研究结果发表在2021年8月20日的Science期刊上，论文标题为“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery”。

这种新的递送平台在细胞模型中有效地发挥作用，并且随着进一步的开发，可能为广泛的分子药物---包括那些用于基因编辑和基因替换的分子药物---开辟一类新的递送方法。针对分子药物的现有递送工具可能效率低下，并随机整合到宿主细胞的基因组中，而且有些可能刺激不必要的免疫反应。SEND有望克服这些限制，这可能为部署分子药物开辟新的机会。

论文通讯作者、CRISPR先驱、布罗德研究所核心研究所成员、麦戈文脑科学硏究所研究员、麻省理工学院神经科学教授张锋（Feng Zhang）博士说，“生物医学界一直在开发强大的分子疗法，但以精确和有效的方式将它们递送给细胞是一种挑战。SEND有可能克服这些挑战。”

在这篇新的论文中，张锋及其研究团队描述了SEND（Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery， 选择性内源性封装用于细胞递送）如何利用人类细胞制造的分子。SEND的中心是一种叫做PEG10的蛋白质，它通常与自身的mRNA结合，并在其周围形成球形的保护囊。在他们的研究中，他们设计了PEG10来选择性地包装和递送其他RNA。他们利用SEND将CRISPR-Cas9基因编辑系统递送给小鼠细胞和人类细胞，以编辑靶基因。

参与者的空间分布和台湾的空气污染情况。

图片来源：Cui Guo, et al., Canadian Medical Association Journal (2021). DOI: 10.1503/cmaj.202729

【8】CMAJ：即使居住在空气污染的地区 经常锻炼也能降低人群因自然原因而死亡的风险

doi：10.1503/cmaj.202729

运动可能会通过增加机体对空气污染的吸入进而加剧空气污染对健康的不利影响，近日，一篇发表在国际杂志CMAJ上题为“Effects of air pollution and habitual exercise on the  risk of death： a longitudinal cohort study”的研究报告中，来自中国香港大学等机构的科学家们通过研究发现，有规律的锻炼（即使是在有空气污染的地方锻炼）也能降低因自然原因所导致的死亡风险。

研究者Xiang Qian Lao博士表示，无论是否暴露于空气污染中，有规律锻炼都会降低死亡风险，而空气污染一般都会增加人群的死亡风险（无论是否进行有规律地锻炼），因此，即使对于居住在相对污染地区的人群而言，习惯性锻炼也能作为一种改善健康的策略而加以推广。这篇研究报告中，研究人员在2001年至2016年的15年间，对来自台湾地区的384130名成年人进行了一项大规模研究，旨在理解有规律锻炼和长期暴露于细颗粒物种对人群因自然原因而死亡的风险所产生的影响；研究者发现，与不运动相比，高水平的有规律锻炼（即使在污染地区）是有益的，尽管暴露于空气污染较少的情况或许更好。

研究者指出，我们发现，高水平的习惯性锻炼和较低水平的空气污染暴露与人群较低的自然原因死亡风险有关，而低水平的习惯性锻炼和高水平的空气污染暴露则与人群高风险的自然原因死亡风险增加有关。本文研究补充了科学家们在美国、丹麦和香港进行的其它几项规模较小的研究，这些研究发现，即使是在污染地区，有规律地锻炼对机体健康也是有益的。后期研究人员还需要在空气污染更严重的地区进行更深入的研究，来分析本文研究结果是否也同样适用于空气污染更为严重地区生活的人群。本文研究加强了改善空气污染的重要性，比如减少空气污染对机体健康所产生的有害影响，并最大限度地发挥定期锻炼所产生的有益作用。

【9】Nat Biomed Eng：重磅！科学家成功开发出了一种有望治疗阿尔兹海默病的新型全脑基因组编辑技术！

doi：10.1038/s41551-021-00759-0

家族性阿尔兹海默病是由编码淀粉样β前体蛋白（app）的基因以及编码早老蛋白1（presenilin 1）和早老蛋白2（presenilin 2）的基因发生显性突变所引发，其病理学特征是在多个大脑区域中出现细胞外淀粉样斑块和细胞内的神经纤维缠结。近日，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“Brain-wide Cas9-mediated cleavage of a gene causing familial Alzheimer’s disease alleviates amyloid-related pathologies in mice”的研究报告中，来自中国香港科技大学等机构的科学家们通过研究利用全脑基因组编辑技术开发出了一种新技术，其或能减少遗传修饰的阿尔兹海默病小鼠模型机体的阿尔兹海默病病理学表现，这项先进的技术或许还具有巨大的潜力，来转化为一种新型的长效策略来治疗阿尔兹海默病患者。

仅在中国，估计就有超过50万名患者患有遗传性阿尔兹海默病，其是一种家族性的阿尔兹海默病，即一种与家族史高度相关的先天性阿尔兹海默病形式，尽管家族性的阿尔兹海默病有着明确的遗传原因，并且能在患者认知问题发生之前被诊断出来，但目前并没有有效的治疗性手段。使用基因组编辑技术作为治疗因遗传性突变所引起的疾病（比如家族性阿尔兹海默病等）的策略有着巨大的应用前景，其对于疾病症状出现之前纠正致病性基因突变非常有用，对于这种情况，这种策略就被认为是一种一劳永逸的治疗性手段，因为其所产生的效果可以持续一生。然而，目前往往存在多个障碍阻碍了这一技术的临床应用和前景，最主要的就是缺乏有效、高效和非侵入性的手段来将基因编辑制剂运输到机体大脑中；此外，当前的基因组编辑技术也无法在整个大脑中产生有益的治疗结果。

这篇研究报告中，研究人员开发了一种新型的基因组编辑技术，其不仅能够跨越血脑品章，还能将优化的基因组编辑工具运输到整个大脑中，利用这种新设计的基因组编辑运输工具，这种新技术就能通过单一无创的静脉注射从而实现高效的全脑基因组编辑，而且这还能有效地破坏阿尔兹海默病小鼠模型中引起家族性阿尔兹海默病的突变，并能够改善整个大脑中阿尔兹海默病的疾病症状，同时还能为后期开发新型治疗性策略提供思路。

【10】Sci Robot：开发出了一种能被可吸收胶囊填充的可植入泵 有望运输胰岛素至体内治疗糖尿病

doi：10.1126/scirobotics.abh3328

创造完全可植入的机器人来替代或恢复机体的生理学过程是医疗机器人开发的一个巨大挑战，在这个意义上来讲，恢复1型糖尿病患者机体的血糖平衡就是特别有趣的，腹腔内胰岛素运输能彻底改变1型糖尿病疗法。目前腹腔内的途径很少被使用，因为其主要依赖于连接腹膜内导管和外部储存器的接入端口，而装载药物的药丸会通过消化系统运输，以微创的方式重新填入可植入式的存储器，这样就能为腹腔内给药提供新的可能性。

近日，一篇发表在国际杂志Science Robotics上题为“A fully implantable device for intraperitoneal drug delivery refilled by ingestible capsules”的研究报告中，来自中国香港大学等机构的科学家们通过研究开发了一种可植入的胰岛素运输装置，其能通过可食用的胶囊进行填充，文章中，研究人员描述了该设备的开发过程以及在猪体内测试的结果。

1型糖尿病患者通常无法产生胰岛素来调节机体的血糖，因此为了生存，患者必须将胰岛素通过外源性的方式注射到体内，目前有三种主要的选择，即注射、外部泵和内部泵；然而，这些选择或许都不是最佳选择，注射会给患者带来疼痛感，而且皮肤也会变得僵硬，从而使得长期注射变得困难；而外部泵会通过皮肤上的一个端口来输注胰岛素，这或许会引发疼痛和患者感染；而内部泵则必须使用一根管子通过皮肤上的端口进行补充。这篇研究报告中，研究人员开发了一种可植入的胰岛素泵，其能被可吞咽的小型胶囊来填充。（生物谷Bioon.com）

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