生物谷推荐：7月必看的重磅级研究Top10

转眼间7月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习。

RAS结合Affimers的生化分析结果。

图片来源：Haza, K.Z., et al. Nat Commun 12, 4045 (2021). doi：10.1038/s41467-021-24316-0

【1】Nat Commun：新型疗法选择有望帮助治疗最具致死性的人类癌症

doi：10.1038/s41467-021-24316-0

RAS突变是人类癌症中最常见的致癌驱动因素，但由于科学家们难以确定可作为药物靶点的区域，因此临床上验证RAS的药理抑制剂仍然很少。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“RAS-inhibiting biologics identify and probe druggable pockets including an SII-α3 allosteric site”的研究报告中，来自英国利兹大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新方法来靶向作用诱发人类最致死性癌症的突变蛋白，RAS蛋白的突变形式被认为是“死亡之星”，因为其具有抵抗疗法的能力，且在96%的胰腺癌和54%的结直肠癌中都存在。

RAS是一种对机体健康非常重要的蛋白质，但在其突变形式下其就会被开启更长时间并导致肿瘤的生长。目前一种药物已经被批准用于治疗，但其只能解决由RAS驱动的一小部分癌症类型。文章中，研究人员发现了一种能靶向作用RAS蛋白的新方法，或有望帮助开发治疗多种癌症的新型疗法。

研究者Darren Tomlinson表示，RAS蛋白被称之为死亡之星是有道理的，因为首先其是球形、无法穿透，基本上可以预防药物与其结合并抑制其功能。而本文中，研究人员在该蛋白上发现了另一个缺口，这或许就能帮助开发新药物来对其进行靶向作用。研究人员利用先进的生物技术平台找到了RAS蛋白上可用药物靶向作用的“口袋”区域，从而就有望开发有效的疗法。Tomlinson博士补充道，本文研究为解析其它数百个疾病的靶点打开了一扇大门，如今我们就能有效地探索参与任何人类疾病的蛋白以寻找其可用药物作用的靶点区域。

【2】ecancermedicalscience：摄入阿司匹林或能将癌症患者的死亡风险降低20%！

doi：10.3332/ecancer.2021.1258

尽管目前有很多关于阿司匹林和癌症相关的研究文章，但对于阿司匹林是否是一种可接受且有效的癌症辅助治疗手段仍然有很多疑问需要解决。近日，一篇发表在国际杂志ecancermedicalscience上题为“Aspirin and cancer survival： a systematic review and meta-analyses of 118 observational studies of aspirin and 18 cancers”的研究报告中，来自英国卡迪夫大学等机构的科学家们通过研究表明，患有多种癌症的患者如果将阿司匹林作为日常治疗的一部分，其死亡的风险或许会降低20%。

研究人员对118篇已经涵盖18种不同癌症患者的观察性研究进行了系统性的回顾分析，结果发现，在共约25万名报告服用阿司匹林的癌症患者中，因癌症死亡的人数减少了大约20%。关于阿司匹林的疗效和安全性的现有证据证明了该药物在广泛的癌症中能作为辅助治疗手段是合理的，而患者或许应该被告知这一点。研究者Peter Elwood教授表示，我进行阿司匹林所产生的治疗效果的相关研究已经有50多年了，近些年，我们的研究团队被阿司匹林与癌症相关的生物学机制的作用不断震撼，而这些作用似乎在许多不同的癌症中都是相同的。因此研究人员就想分析关于使用阿司匹林作为治疗癌症的额外疗法的相关研究报告。

总的来讲，研究者发现，在诊断出癌症后的任何时候，与不摄入阿司匹林的患者而言，摄入阿司匹林的患者要高出20%存活的概率，此外研究者还考虑到了服用阿司匹林所产生的风险和危害，他们写信给每篇论文的作者来询问其文章中的受试者是凑出现胃出血或其它出血事件的发生。有少数病人经历了出血，但并没有证据表明服用阿司匹林的患者有任何可归因于出血所造成的过多死亡。

【3】Science：重磅！利用多能性干细胞在体外成功重建支持卵母细胞发育的卵泡

doi：10.1126/science.abe0237

生殖细胞在生殖器官的特定环境中发育。在整个卵子发生过程中，卵母细胞被体细胞包裹在卵泡结构中，卵泡结构为卵母细胞发育的关键事件（如减数分裂和生长）提供了许多至关重要的信号和成分。卵母细胞和卵泡结构中的体细胞之间的相互作用是以一种发育阶段依赖性的方式进行调节。最近，体外配子发生，即利用多能型干细胞在体外细胞培养中重建生殖细胞发育，已经在包括小鼠和人类在内的哺乳动物物种中实现。在小鼠中，多能性干细胞衍生的原始生殖细胞样细胞（primordial germ cell–like cell， PGCLC）与胚胎第12.5天的胚胎卵巢体细胞重新聚集，可产生功能性卵母细胞。因此，体外配子发生有望成为在体外培养中产生大量卵细胞的创新手段。这对于应用于人类和濒危动物应该是特别有用的。然而，生殖细胞发育的体外重建高度依赖于胚胎卵巢组织所提供的体细胞环境，而这种环境很难从哺乳动物物种中获得。

基于此，在一项新的研究中，日本研究人员提供一种模型系统，用于利用小鼠多能性干细胞重建卵巢体细胞环境。相关研究结果发表在2021年7月16日的Science期刊上，论文标题为“Generation of ovarian follicles from mouse pluripotent stem cells”。在小鼠发育过程中，胚胎卵巢起源于新生中胚层，其次是中间中胚层和生殖嵴区（genital ridge region）的体腔上皮（coelomic epithelium）。为了利用小鼠多能性干细胞形成胚胎卵巢体细胞，需要在体外培养中提供适当的信号来模拟一系列在体内发生的胚胎事件。利用携带监测每个步骤的关键基因表达的报告基因的小鼠胚胎干细胞（mESC），这些作者着手探索重建这种分化过程所需的体外培养条件。诱导的胚胎卵巢体细胞应在适当的条件下赋予其可靠的基因表达和功能。这些诱导的胚胎卵巢体细胞的功能应通过支持产生能够受精和后续发育的功能性卵母细胞的能力来验证。

肠道微生物菌群靶向性饮食或能调节人类机体的免疫状态。

图片来源：Hannah C. Wastyk，et al. Cell (2021) doi：10.1016/j.cell.2021.06.019

【4】Cell：富含发酵食物的饮食方式或能增加机体微生物组的多样性并能帮助降低机体炎症水平

doi：10.1016/j.cell.2021.06.019

饮食可以调节机体肠道微生物组，从而影响机体免疫系统的功能；近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status”的研究报告中，来自斯坦福大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，富含发酵食物的饮食方式或能增强机体肠道菌群的多样性并降低炎性分子信号的水平。研究者表示，在一项临床试验中，他们招募了36名健康成年人，将其随机分配到为期10周的饮食模式中，其中包括发酵食物或高纤维食物，这两种饮食方式会对机体肠道微生物组和免疫系统产生不同的效应。摄入诸如酸奶、泡菜等食物会导致机体总体微生物多样性增加，其中较大的食物摄入分量会产生更大的影响。本文研究提供了一个例子揭示了饮食中的简单改变或能重塑健康人群机体中的微生物菌群。

此外，在摄入发酵食物的参与者组中，四类免疫细胞也表现出了较少的活性，血液样本中所测定的19种炎性蛋白的水平也随之下降了。其中一种名为白介素6的特殊蛋白则与多种疾病发生直接相关，包括风湿性关节炎、2型糖尿病和慢性压力等。研究者Christopher Gardner说道，靶向微生物的饮食模式或能改变机体的免疫状态，从而就为健康人群降低机体的炎症水平提供了一定的帮助。这一研究发现在所有被分配到摄入高发酵食物的研究组中是一致的。

相比之下，被分配到摄入富含豆类、种子、全谷物等高纤维饮食中的参与者机体中的19种炎性蛋白的水平并未发生下降；平均而言，其机体肠道微生物菌群的多样性也能保持稳定；研究者推测，高纤维饮食会产生普遍的有益影响，并增加微生物菌群的多样性，相关研究数据表明，仅在短时间内增加膳食纤维的摄入量或许并不足以增加机体的微生物多样性。目前有大量研究证据表明，饮食能塑造机体肠道微生物组，从而影响机体免疫系统的功能和整体健康；而较低的微生物组多样性则与肥胖和糖尿病发生直接相关。

【5】Sci Adv：为何癌变的肿瘤非常易于发生转移？

doi：10.1126/sciadv.abf9394

靶向作用最具侵袭性的肿瘤细胞亚群是有效管理实体恶性肿瘤的关键，然而，肿瘤异质性的可转移特性（其会允许细胞在较强和较弱的致瘤表型之间过渡），以及缺少可靠的肿瘤促进特性标志物往往会阻碍研究人员对相关细胞的识别。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“A live single-cell reporter assay links intratumor heterogeneity to metastatic proclivity in Ewing sarcoma”的研究报告中，来自瑞士洛桑大学等机构的科学家们通过研究揭示了肿瘤细胞为何那么容易发生转移？

癌症疗法有时会因为形成肿瘤块的细胞的异质性而变得非常复杂，那么研究人员应该如何识别出能诱发转移的少量细胞呢？这篇研究报告中，研究人员深入研究揭示了癌症转移形成的机制以及哪些细胞能被更好地靶向作用。文章中，研究人员成功识别并分析了尤文氏肉瘤中最危险的细胞及其特性；尤文氏肉瘤是一种主要会影响儿童和年轻人且具有高度扩散潜力的恶性骨癌，尤其是，在这些细胞中非常活跃的基因中，研究人员锁定了一种与预后不良相关的基因，该基因会促进癌细胞的扩散和转移的形成。

研究者Nicolo Riggi说道，本文研究为后期开发更具靶向性的疗法迈出了重要的一步，而且识别出与癌症转移风险相关的基因也能加速新型疗法的开发，与关键基因对应的蛋白质或能被用作一种潜在的治疗性靶点帮助消除这些恶性的细胞。为了实现这一结果，科学家们首先必须分离出能引发转移的细胞，他们从患者机体中分离出肿瘤组织并让其生长子啊模拟人体的环境中，从而开发出类器官模型，比如肿瘤模型；随后研究人员添加了一种能促进细胞表达绿色荧光蛋白的基因，从而对肿瘤细胞进行遗传修饰，该基因能被修饰以便其能被细胞自身产生的microRNA所抑制。因为引发转移的癌细胞仅会产生少量的microRNA，因此其会继续表达荧光蛋白，最终细胞就会变得很亮，而且能通过荧光颜色来识别；这种细胞模型或许就能在其它类型肿瘤研究中被使用用来理解恶性细胞的特性。

蛋白质设计研究人员使用人工智能生成了数百种新的蛋白质结构，包括人类白细胞介素-12（IL-12）与其受体结合的三维图像。

图片来自Ian Haydon, UW Medicine Institute for Protein Design。

【6】Science：利用新型人工智能软件工具RoseTTAFold仅需10分钟就可准确地计算出蛋白质三维结构

doi：10.1126/science.abj8754

自从DeepMind在2020年的“结构预测关键评估（Critical Assessment of Structure Prediction）”（CASP14）会议上展示了该领域的显著进展以来，科学家们已经等待了数月，以便获得高度准确的蛋白质结构预测的机会。现在等待已经结束。在一项新的研究中，来自美国多个研究机构的研究人员在很大程度上重现了DeepMind在这项重要任务上取得的性能。相关研究结果于2021年7月15日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network”。

与DeepMind不同的是，这些作者开发的方法，他们称之为RoseTTAFold，可以免费使用。世界各地的科学家们如今正用它来建立蛋白质模型，以加速他们自己的研究。自7月以来，该程序已被140多个独立研究团队从GitHub下载。蛋白质由一串串氨基酸组成，它们折叠成复杂的微观形状。这些独特的形状反过来又引起了生物体内几乎所有的化学过程。通过更好地了解蛋白质的形状，科学家们可以加快开发针对癌症、COVID-19和其他数千种健康疾病的新疗法。研究者David Baker博士说，“在蛋白质设计研究所，这是忙碌的一年，设计了COVID-19药物和疫苗并将其投入临床试验，同时开了发RoseTTAFold用于高精度蛋白质结构预测。我很高兴科学界已经在使用RoseTTAFold服务程序来解决突出的生物学问题。”

【7】Science：破解“好胆固醇”的护肝机制

doi：10.1126/science.abe6729

高密度脂蛋白胆固醇（HDL）对胆固醇代谢很重要，通常被认为是“好”胆固醇，具有抗炎和抗菌的特性。虽然HDL主要由肝脏产生，但肠道也是一个来源。大量流行病学研究显示，HDL与心血管疾病的风险降低有关。近日，研究人员发现，HDL在保护肝脏免受损伤方面呈现前所未有的作用。在小鼠中显示肠道 HDL 没有进入体循环，而是以HDL3的形式直接通过肝门静脉转运到肝脏。该研究结果发表在Science杂志上。HDL3 是一种特殊类型的 HDL，当由肠道产生时，会阻断导致肝脏炎症的肠道细菌信号。如果不被阻断，这些细菌信号会从肠道传播到肝脏，进而激活触发炎症状态的免疫细胞，从而导致肝脏损伤。

任何形式的肠道损伤都会影响一组称为革兰氏阴性细菌的微生物对机体的影响。这类微生物产生一种叫做脂多糖的炎症分子，它可以通过门静脉到达肝脏。门静脉是向肝脏供血的主要血管，食物在肠道中被吸收后，将大部分营养物质带到肝脏。来自肠道微生物的物质可能与食物中的营养物质一起传播，以激活炎症免疫细胞。通过这种方式，肠道微生物组的元素可能会驱动肝脏疾病，包括脂肪肝和肝脏纤维化。在这项研究中，研究人员将小鼠部分肠道移除，探索对肝纤维化的影响。结果指出，HDL 可能会干扰免疫细胞对脂多糖的检测，并且脂多糖的受体可能与肠道手术后的肝脏疾病有关。

母源性肥胖或与后代非酒精性脂肪肝发生密切相关。

图片来源：Hannes Hagström，et al. Journal of Hepatology (2021). DOI:10.1016/j.jhep.2021.06.045

【8】J Hepatol：肥胖女性所生后代患非酒精性脂肪肝的风险或会增加

doi：10.1016/j.jhep.2021.06.045

母源性肥胖与后代心血管疾病和糖尿病的发生有关，但其与非酒精性脂肪肝之间的关联研究人员并不清楚；近日，一篇发表在国际杂志Journal of Hepatology上题为“Maternal obesity increases the risk and severity of NAFLD in offspring”的研究报告中，来自卡罗林斯卡大学医院等机构的科学家们通过研究发现，孕早期BMI大约30的女性所生后代儿童和年轻人患脂肪肝的风险会增加，由于育龄女性肥胖率在不断增加，如今越来越多的年轻人也存在患脂肪肝的风险。研究者Hannes Hagstrom博士表示，本文研究结果非常重要，因为肥胖在年轻群体中越来越普遍，而由于超重所导致的脂肪肝在全球人群中也在不断增加，如果肥胖和脂肪肝的倾向可以遗传，其或许会对全球人群的公共健康产生一定影响。基于名为ESPRESSO的研究（从瑞典所有病理部门收集肝脏活检组织进行分析），研究人员确定了从1992年后出生的所有儿童和年轻人，其以供有165人，且在组织采样后被确诊为非酒精性脂肪肝。

其中儿童的中位年龄为12岁，其中超过60%的儿童是男孩，近一半的参与者患有纤维化的脂肪肝，而对照组中则由未患脂肪肝的儿童和成年人组成，两组研究对象的性别和年龄相匹配。随后研究人员从瑞典医学出生登记册中检索了母亲在孕期BMI的相关信息，结果发现，相比怀孕期间正常BMI的母亲而言，肥胖母亲（BMI超过30）所生育的后代被诊断为脂肪肝的可能性高出了三倍多。当考虑了诸如教育、吸烟和出生国等风险因素后，研究者发现，肥胖母亲所生后代患脂肪肝的风险的确会增加。

此前对动物进行的研究结果表明，母亲的肥胖会导致胎儿机体发生改变，这些变化被认为会导致行为上的改变，比如摄入更多食物等，但研究人员并未在人类机体中进行这样的研究；这项最新研究的局限性首先是缺乏关于参与者食物摄入、饮食类型和体育锻炼的数据，因为瑞典登记册中并没有此类信息。目前研究人员还不能肯定地说，这一发现是否是母亲肥胖对成长中的胎儿所产生的生物学效应，或者是否存在社会经济学方面的解释，比如出生后能量摄入的增加以及不健康的生活方式，但无论如何，患有肥胖症的女性或未来的母亲应该接受这些建议，并理解其后代后期患脂肪肝的风险。

【9】Nat Cell Biol：化疗后感知垃圾DNA或能增强机体的血液再生

doi：10.1038/s41556-021-00707-9

造血干细胞（HSCs，Haematopoietic stem cells）通常处于静息状态，但其却已经进化出了应对压力的反应机制。如今化疗被广泛用于治疗癌症患者，在疗法期间，化疗制剂会影响患者机体多种生化过程从而杀灭或降低癌细胞的生长，而癌细胞在患者体内会不受控制地进行分裂。然而，化疗所产生的细胞损伤效应会影响癌细胞的功能，而且从原则上来讲还会影响机体其它许多细胞类型，包括循环中的血细胞，这或许就使得造血系统会处于严重的压力之下，并推动骨髓中的造血干细胞产生新鲜细胞来补充体内稳定的分化血细胞库。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“Chemotherapy-induced transposable elements activate MDA5 to enhance haematopoietic regeneration”的研究报告中，来自马克斯普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所等机构的科学家们通过研究发现，造血干细胞或能利用垃圾DNA片段中的RNA分子在化疗后增强其自身的激活。

造血干细胞位于造血层级的顶端，其能产生大多数的血液细胞，包括免疫细胞等；在正常情况下，造血干细胞能在骨髓中保持休眠状态从而保持其长期的自我更新潜力，并能防止干细胞枯竭。然而在化疗后，其会被迫退出静止状态并开始循环；研究者Eirini Trompouki说道，造血干细胞会通过开始增殖来对化疗产生反应，如今我们知道，炎性信号对于造血干细胞的激活至关重要，但我们并不是能完全理解这一过程发生背后的分子机制。

【10】Science子刊：我国科学家开发出个性化的混合膜纳米疫苗，有望治疗一系列实体瘤

doi：10.1126/scitranslmed.abc2816

得益于纳米技术的快速发展，来自中国科学院国家纳米科学中心、中国科学院大学、广东粤港澳大湾区国家纳米科技创新研究院、吉林大学、厦门大学和华南理工大学的研究人员在一项新的研究中，设计出基于细菌细胞质膜和切除的肿瘤组织的细胞膜的个性化肿瘤疫苗。相关研究结果发表在2021年7月7日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Bacterial cytoplasmic membranes synergistically enhance the antitumor activity of autologous cancer vaccines”。

癌症疫苗是一种有效的抗肿瘤治疗方案，它利用肿瘤抗原来刺激患者的免疫反应并特异性地杀死肿瘤细胞。因此，手术后的癌症复发和转移可以被激活的免疫系统有效抑制。因此，对于科学家和临床医生来说，开发训练患者自身免疫系统找到这些肿瘤细胞的最佳方法非常重要。使用手术切除的肿瘤组织是制作患者自己的抗癌疫苗的一个非常有吸引力的方法，因为这种疫苗将包含肿瘤细胞的个性化抗原谱。然而，由于肿瘤抗原和人体自身的蛋白质之间只有很小的差别，肿瘤抗原可能会被患者自身的免疫系统识别为“自我（self）”。因此，肿瘤抗原更有可能诱发抗原特异性耐受，而不是抗肿瘤免疫力。

癌症免疫疗法面临的挑战是如何训练免疫系统将肿瘤成分区分为“非自我（non-self）”。大多数时候，细菌很容易被识别为入侵者并被免疫系统清除掉。一些科学家试图使用细菌或其成分作为佐剂来提高免疫原性。然而，细菌或其成分对免疫系统的非特异性刺激可能引起严重的副作用。（生物谷Bioon.com）

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