Bone Research：靶向血管生成治疗炎症性疾病骨折不愈合

萎缩性骨折不愈合是一个重要的临床问题，治疗干预有限。在这项研究中，作者利用血清转移诱导的类风湿性关节炎(RA)建立了一种独特的临床相关性高的骨不连模型。关节炎小鼠骨折不愈合，骨折痂消失，血管生成减少，纤维化瘢痕组织形成导致生物力学性能失效，是临床萎缩性骨折不愈合的主要表现。机制上，作者证明了在RA小鼠中观察到的血管生成缺陷是由于软骨细胞中SPP1和CXCL12的下调，这可以通过体外SPP1和CXCL12处理后血管生成的恢复得到证明。在这方面，作者开发了一种装载SPP1和CXCL12的可生物降解支架，在炎症存在的小鼠中显示出对血管生成和骨折修复的有益作用。因此，这些研究结果强烈表明，SPP1和CXCL12的持续释放是治疗炎症条件下血管生成受损和骨折不愈合的有效方法。

图片链接：https://doi.org/10.1038/s41413-021-00150-4

在美国每年发生的1600万例骨折中，约有10%没有及时愈合，表现出长期愈合或不愈合。骨折不愈合有两种不同的类型，其特点是不同的放射学观察和生物学特性:萎缩性和肥厚性不愈合。肥厚性骨不连的发展主要是由于机械稳定性不足，导致过多的骨折骨痂形成;

因此，临床上为了使肥厚性骨不连患者获得成功，通常需要在骨折部位进行适当的活动和固定。相反，萎缩性骨不连的特征是骨折愈伤组织有限，组织血运重建差，可能继发于正常生物线索的干扰。萎缩性骨不连的治疗通常涉及复杂的临床干预措施，通常需要多次手术。因此，萎缩性骨不连导致患者严重残疾，增加了医疗保健系统的成本。虽然骨移植手术、机械刺激装置和使用生长因子和干细胞的治疗方法已经开发出来，但对萎缩性骨不连的有效管理是有限的，而且萎缩性骨不连仍然是骨科医生面临的主要临床挑战。

受萎缩性骨不连影响的主要人群是有炎症性疾病的患者，例如，老年患者、吸烟的个人以及糖尿病或类风湿性关节炎(RA)患者。在这些患者中，骨折风险由于骨质量差而增加，这凸显了慢性全身炎症在骨折修复中潜在的有害作用。这可以在临床前模型中观察到。的确，tnf-α转基因小鼠表现出骨质量受损，包括皮质厚度减少，导致骨折韧性下降。此外，使用小鼠皮质缺损模型的实验显示，RA小鼠的骨再生也明显减少。来自患者和啮齿动物的研究广泛报道，慢性全身炎症激活典型的NF-κB通路，导致IL-1β、TNFα和其他细胞因子的表达升高，至少部分地通过对血管生成产生负面影响来损害骨折修复过程。虽然抗细胞因子的药物疗法已经开发出来，并且在RA患者中非常有效，但是这些药物对炎症性关节炎患者骨折愈合的影响尚不清楚。临床前动物实验表明，肿瘤坏死因子α抑制剂英夫利昔单抗对慢性炎症条件下野生型大鼠骨痂形成和骨折生物力学特性的恢复有积极作用。相反，在强直性脊柱炎患者中进行的一项人类队列研究表明，肿瘤坏死因子α抑制剂治疗对骨折愈合有负面的长期影响。因此，迫切需要开发治疗骨折不愈合的分子疗法，尤其是对患有慢性炎症性疾病的老年患者。在本研究中，作者发现血清转移诱导的RA(也称为K/ BxN)小鼠发生萎缩性骨不连，骨折痂消失，血管生成减少。尽管有大量关于NF-κ b通路在骨折研究中的作用的证据，但病理炎症在骨折愈合过程中不利影响血管生成的机制在很大程度上尚不清楚。在这里，作者使用这个新的RA骨不连模型来研究炎症对血管生成的负面影响的细胞和分子基础。

使用载体和IL-1β处理的软骨细胞的培养液分别添加SPP1和CXCL12的软骨细胞的迁移和管形成分析的代表性图像

图片链接：https://doi.org/10.1038/s41413-021-00150-4

在正常骨折修复过程中，软骨细胞和成骨细胞是分泌血管生成因子、招募内皮细胞、促进血管生成和血管生成的主要细胞类型。作为关键的初始步骤，重建的血管网络除了带来骨祖细胞、成骨细胞和其他细胞外，还带来了促进骨再生的氧气和营养物质，这是骨痂成熟和骨形成所必需的。然而，在炎症条件下，血管重建不足，特别是导致萎缩性骨不连。通过对血管生成因子的体外无偏筛选，发现分泌型磷酸化蛋白1(SPP1)和C-X-C基序趋化因子配体12(CXCL12)是IL-1β作用下下调幅度最大的两个因子，提示SPP1和CXCL12可能是软骨细胞炎症的潜在靶点。在骨折修复过程中，SPP1和CXCL12在软骨细胞和成骨细胞中均高表达，最近的啮齿动物研究表明，SPP1和CXCL12通过改善新生血管促进骨折愈合。为了针对血管生成过程，作者开发了可生物降解的支架，能够在骨折部位局部持续释放SPP1和CXCL12。值得注意的是，SPP1和CXCL12的持续释放加速了RA小鼠的骨折愈合，并恢复了生物力学特性，突显了这种方法作为治疗炎症性疾病患者萎缩性骨折不愈合的潜在治疗策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Cuicui Wang et al. Targeting angiogenesis for fracture nonunion treatment in inflammatory disease. Bone Res. 2021 Jun 7;9(1):29.