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Cell:阐明诱发帕金森疾病关键酶类的功能或有望帮助开发新型帕金森药物

来源:本站原创 2021-06-11 23:36

2021年6月12日 讯 /生物谷BIOON/ --富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2,leucine-rich repeat kinase 2)的突变是家族性和散发性帕金森疾病的发病机制,LRRK2能调节膜性细胞器的关键细胞过程,并形成基于微管的致病长丝状结构,然而LRRK2生物学角色背后的分子机制在很大程度上研究人员并不清楚。近日,一篇发表在国际杂志Cell上题为“Structural analysis of the full-length human LRRK2”的研究报告中,来自圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们通过研究确定了一种关键酶类的详细结构,这种酶类的突变形式会诱发帕金森疾病,相关研究或提供了一种研究思路,帮助科学家们开发新药来特异性靶向作用蛋白酶LRRK2的异常形式。

图片来源:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00601-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421006012%3Fshowall%3Dtrue

LRRK2是一种称之为激酶的生物酶类开关,多种与疾病相关的编码LRRK2基因的突变都会产生一种过度激活的形式,而这种被激活的酶类会诱发脑细胞中LRRK2病理性丝状结构的产生,从而就会导致细胞功能的异常和死亡,进而干扰帕金森疾病患者的神经元细胞的功能。尽管其他研究人员已经获得了大型LRRK2蛋白的部分结构,但本文研究中,研究人员所确定的结构则是首个全分子的高分辨率结构。

文章中,研究人员利用低温电镜(cryo-EM)技术确定了LRRK2的结构,这种分析技术涉及将分子冷却到超低温,随后利用一束电子对其进行成像,通过分析所产生突变的模式,科学家们就能构建出该分子的详细结构。研究者Sun说道,获得全长LRRK2的结构对于设计治疗帕金森疾病的靶向性药物至关重要,只有这种结构才能够揭示该酶被调节的分子机制;其他研究人员则确定了该分子的部分结构,包括发挥LRRK2生物化学开关功能的激酶结构域等,然而,诸如LRRK2等酶类的调节还涉及该分子的其它区域,其或能改变蛋白质的整体形状从而激活激酶结构域。

如果研究人员只设计出能靶向作用激酶结构域的特殊药物,其或许很难实现特异性;因为人类机体中有600种激酶,而且所有的激酶看起来都非常相似。但如果我们能理解这种蛋白是如何被调节的,并以这种调节作用为目标,我们就能实现设计药物的特异性,因此这种结构或许为研究人员设计LRRK2的抑制剂提供了新的方向。重要的是,研究人员不仅确定了LRRK2单一分子的结构(单体),还确定了两种相连的LRRK2分子的结构(二聚体);而获得非活性LRRK2二聚体的结构对于后期深入研究LRRK2的功能至关重要。

失活的LRRK2的结构。

图片来源:Alexander Myasnikov,et al. Cell (2021). DOI:10.1016/j.cell.2021.05.004

在真正的生理条件下,LRRK2仅会在二聚体形式下才会表现出活性,因此,这种二聚体结构或许就能拼凑出LRRK2在细胞中是如何发挥作用的;目前研究人员正在研究如何产生LRRK2二聚体活性形式的方法来深入研究其功能。研究人员对全长LRRK2的高分辨率结构研究还确定了该分子中的“疾病热点”,而这些热点或许是LRRK2中已知的会导致疾病的突变区域。识别这些热点或能提供重要的结构线索来阐明诱发疾病的突变是如何异常激活LRRK2的。此外,研究人员还获得了LRRK2最普遍的突变形式的结构,其称之为GS2019S,通常会诱发帕金森疾病。

研究者表示,这种突变或许将是一种重要的药物靶点,因此如果我们能利用药物特异性地使这些突变形式失活,或许就有办法来潜在治愈这种形式的疾病。研究者Sun及其同事还利用结构研究探索了一种治疗帕金森疾病完全不同的方法,研究者发现,如果他们能遗传性地改变该分子中二聚体两段连接的甚至一个单一的位点,或许就能剔除该酶类产生病理性LRRK2丝状结构并损伤和杀伤脑细胞的能力。

如果研究人员能设计出发挥类似功能的药物,或许就能防止这些丝状结构的病理性形成,这或许也有望成为另一种方法来治疗帕金森疾病;与预防突变所导致的LRRK2功能增强的努力相比,目前研究人员对这种方法的研究还不够充分。综上,本文研究为深入研究LRRK2的生理性和病理性角色提供了新的见解,同时还建立了一种结构模板来促进后期开发治疗帕金森疾病的治疗性干预措施。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Alexander Myasnikov,Hanwen Zhu,Patricia Hixson, et al. Structural analysis of the full-length human LRRK2, Cell (2021). DOI:10.1016/j.cell.2021.05.004

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