Theranostics：脂质体Srpx2基因局部应用可以逆转肺纤维化

特发性肺纤维化(IPF)是一种以成纤维细胞异常转化和增殖为特征的慢性进行性致死性间质性肺疾病。成纤维细胞(俗称肌成纤维细胞)的失控转化是肺实质内大量细胞外基质(ECM)沉积的主要来源，导致气体交换逐渐衰竭，导致患者死亡。然而，到目前为止，很少有有效的治疗策略来阻断IPF中成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化(FMT)。该研究数据表明Srpx2在肺纤维化的发病机制中起着重要作用，并提示以沉默Srpx2为目标的策略可能是临床上一种有前途的抗肺纤维化的治疗方法。

图片来源：doi: 10.7150/thno.61085

特发性肺纤维化(Ipf)是一种致命性肺间质疾病，其特征是肺实质进行性瘢痕形成，确诊后中位生存期仅为2-3年。虽然FDA批准的新的抗纤维化药物Ofev (nintedanib)和Esbriet(吡非尼酮)改善了患者的健康状况，但IPF的预后仍然很差，5年死亡率仍在70 - 80%之间。因此，在临床上开发有效的IPF治疗方法迫在眉睫。

目前的致病理论表明，成纤维细胞向肌成纤维细胞转化(Fmt)在IPF的发病机制中起着核心作用，其特征是肺实质中细胞外基质(Ecm)的沉积不受控制。肺损伤时，成纤维细胞暴露于转化生长因子-β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(Ctgf)和血小板衍生生长因子(Pdgf)等促纤维化因子的作用下，大量分化为肌成纤维细胞，导致细胞外基质在肺间质大量沉积，从而导致气体交换逐渐失效，导致患者死亡。在上述促纤维化因子中，转化生长因子-β在肝纤维化过程中起重要作用。然后，转化生长因子βR1被募集到复合物中，并被转化生长因子βR2激活。随后，转化生长因子-β受体的细胞内信号转导途径由正则途径(smad蛋白)或非正则途径(mapk和rho家族成员)介导。正则和非正则途径均有助于成纤维细胞分化为α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)阳性肌成纤维细胞并产生细胞外基质。尽管理论上认为抑制转化生长因子-β是治疗肺纤维化的一种可行方法，但其副作用严重得令人无法接受。因此，到目前为止，还没有这样的药物应用于临床。

为了寻找更有希望的靶点来阻断转化生长因子-β-1诱导的成纤维细胞转录组的改变，本研究采用深度序列的方法研究了肌成纤维细胞转录组的变化。值得注意的是，在转化生长因子-β-1诱导的成纤维细胞中，含有寿司重复序列的蛋白X-连锁2(SRPX2)--一种硫酸软骨素蛋白多糖--显著过度表达。虽然最近的研究已经揭示了SRPX2在各种癌症的发生和发展中的关键作用，但SRPX2在FMT上的功能仍然不清楚。根据测序结果，作者推测SRPX2可能影响FMT的过程，并可能成为治疗IPF的潜在靶点。

以前的研究，包括我们的研究，都表明阳离子脂质体是基于siRNA治疗各种疾病的很有前途的策略。尤其对于肺纤维化，作者证实了气管内注射脂质体，相当于临床雾化治疗，更倾向于聚集在由丰富的成纤维细胞和/或肌成纤维细胞组成的纤维化病变中。因此，在本研究中，作者尝试使用Srpx2 siRNA脂质体抑制FMT来治疗肺纤维化。事实上，体外和体内研究都提供了令人信服的证据，表明通过siRNA脂质体抑制Srpx2可以显著保护小鼠免受博莱曼诱导的肺损伤和纤维化，同时显著减少肺内成纤维细胞的转变。在一项机制研究中，作者首次证明沉默SRPX2的表达可以通过阻断AP1/Smad7/Smad2/3信号轴来抑制成纤维细胞的分化。总体而言，作者数据支持Srpx2在肺纤维化的进展中起关键作用的观点，而旨在沉默Srpx2的脂质体策略在临床上可能是一种可行的抗肺纤维化的治疗方法。

SRPX2调节肺纤维化的机制示意图

图片来源：doi: 10.7150/thno.61085

综上所述，作者首次证实SRPX2在IFP患者和肺纤维化小鼠来源的成纤维细胞中高表达。在FMT过程中，转化生长因子-β-1信号通路在机制上上调了SRPX2的表达。此外，sRPX2的升高可抑制AP1的表达，进而减弱Smad7的表达，形成一个正反馈环，增强转化生长因子-β/Smads信号转导，最终促进肺间质纤维化，加重肺纤维化。鼓舞人心的是，携带Srpx2 siRNA的脂质体显著降低了Srpx2的表达，进而抑制了FMT，从而有助于改善博莱霉素诱导的肺纤维化。简而言之，作者的数据支持气管内给药Srpx2 siRNA脂质体在临床上可能是一种很有前途的抗肺纤维化的治疗方法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料

Qi Wang et al. Local administration of liposomal-based Srpx2 gene therapy reverses pulmonary fibrosis by blockading fibroblast-to-myofibroblast transition. Theranostics. 2021; 11(14): 7110-7125. doi: 10.7150/thno.61085