抗药性克服卵巢癌的PARPI耐药
来源：生物谷 2021-06-08 10:10
近日，意大利马里奥·内格里药理研究所在Drug Resistance Updates杂志上发表了题为"Overcoming PARPi resistance： Preclinical and clinical evidence in ovarian cancer"的文章。卵巢癌是女性癌症相关死亡的第五位原因，高级别浆液性癌(HGSOC)是最常见的组织学亚型。
近日，意大利马里奥·内格里药理研究所在Drug Resistance Updates杂志上发表了题为"Overcoming PARPi resistance： Preclinical and clinical evidence in ovarian cancer"的文章。卵巢癌是女性癌症相关死亡的第五位原因，高级别浆液性癌(HGSOC)是最常见的组织学亚型。大约50%的HGSOC的特征是缺乏同源重组(HR)，这是修复DNA双链断裂的主要细胞途径之一，其机制之一是BRCA1或BRCA2基因功能丧失。抑制多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)是HR缺乏的合成致死物，PARP抑制剂(PARPI)的使用明显改善了HGSOC患者的预后，对BRCA1/2缺陷的肿瘤患者有更大的益处。然而，在大多数HGSOC患者中，不可避免地会发生对PARPI的固有或获得性耐药。PARPI耐药的不同异质性机制已经被描述，包括由于多药外排泵上调导致的细胞内药物水平下降，PARP1蛋白的表达缺失/失活突变，HR的恢复和复制分叉的保护。破译PARPI耐药的分子机制对于开发新的治疗策略和/或新的药理药物以克服这种耐药并优化针对HGSOC患者的治疗方案至关重要。本文综述了PARPI耐药的机制，新的联合治疗策略(化疗、抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂)的临床前和临床数据，以及针对DNA损伤反应的研究中的药物。
图片来源：https：//doi.org/10.1016/j.drup.2021.100744
卵巢癌是女性癌症相关死亡的第五大原因，也是最致命的妇科癌症。大多数卵巢恶性肿瘤是上皮性肿瘤(上皮性卵巢癌)，最常见的上皮性卵巢癌是高级别浆液性癌(Hgsoc)。由于缺乏有效的筛查试验以及早期无症状的特点，HGSOC通常被诊断为晚期。标准的治疗方法包括最佳的细胞减少术，然后是以铂为基础的化疗。这些肿瘤几乎总是会复发，确诊5年后只有20-40%的患者仍然活着。
EOC分子特征的揭示和表征揭示了这样一个事实，即一半的HGSOC具有BRCAness表型，其特征是同源重组(HR)缺乏，这是参与dna双链断裂(dna双链断裂)解决的主要dna修复途径之一。这一认识和所描述的由于BRCA1或BRCA2基因改变而导致的多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制和HR缺陷之间的合成致死相互作用，为BRCA1/2缺陷肿瘤的合理治疗建立了一条有前途的新途径，并在过去5年中显着改变了卵巢癌的治疗手段。此外，HGSOC中HR defi ciency不仅由brca1 / 1突变介导，而且还由PALB2、RAD51C、RAD51D、CDK12以及Ewing肉瘤基因融合的突变。虽然PARP抑制剂(PARPI)代表了一类新的药物，在HR缺乏的HGSOC中已经确立了临床活性，但在HR熟练的HGSOC中也显示出活性的迹象。
由于上述分子特性，卵巢癌对铂类化疗一般极为敏感，但肿瘤复发几乎无一例外地表现为化疗耐药，这是肿瘤治疗的主要障碍之一。耐药的潜在机制是不同的，既取决于使用的药物(细胞毒性、靶向药物和/或免疫治疗药物)，也取决于肿瘤类型，包括细胞内药物浓度降低(即全身和细胞因子)、药物靶点的质和量变化、缺乏凋亡诱导以及对细胞损伤和肿瘤微环境的耐受性增加。这些一般考虑也适用于PARPI，因为尽管PARPI具有临床益处，但在大多数BRCA1/2突变的晚期癌症患者中观察到PARPI耐药。破译获得性PARPI耐药(主要是在HR缺乏背景下)和固有PARPI耐药的分子机制对于提高它们的疗效、避免化疗耐药的发生和/或提高它们在HR熟练背景下的抗肿瘤活性至关重要。作者在本文回顾这些机制以及正在进行的支持其治疗靶向的临床前和临床试验。
PARPI作用机制的图形表示
图片来源：https：//doi.org/10.1016/j.drup.2021.100744
肿瘤治疗的耐药性是一个主要障碍，适用于所有不同的治疗方式，包括放射治疗、细胞毒性药物、靶向药物和免疫治疗药物。如本文所述，耐药机制往往是多因素的，并取决于特定的药物和肿瘤类型。
PARPI代表一类有文献记载的卵巢癌临床活性药物。虽然它们在HR缺乏的肿瘤中的应用是肿瘤学中合成致死性方法的第一个例子，并彻底改变了卵巢癌的治疗手段，但对PARPI的耐药性(内在的和/或获得性的)经常发生。本文对PARPI耐药机制进行了综述。在过去的几年中，阐明了DNA DSB修复的分子机制、复制分叉保护的重要性以及PARPI的作用机制，有助于描述HR缺乏和/或背景熟练的肿瘤细胞对抗PARPI治疗的不同方式。在过去的几年里，对DNADSB修复的潜在分子机制、复制分叉保护的重要性以及PARPI的作用机制的阐明，有助于描述HR缺乏和/或背景熟练的肿瘤细胞对抗PARPI治疗的不同方式。这些机制可简要分为五大类：1)多药外排泵上调引起的细胞内药物水平下降；2)与原发性PARPI耐药有关的功能性HR；3)PARPI靶标(即PARP1蛋白)功能的丧失；4)通过不同机制恢复HR，包括HR基因的逆转突变、HR基因的表观遗传重新表达、NHEJ调节蛋白的丢失等)；5)复制分叉的保护。
PARPI耐药的这些机制主要在临床前(通常是细胞培养系统)中描述，正在进行的临床试验和转译研究(PARPI前后的匹配、存档和最近的活组织检查或液体活组织检查)将有助于确定这些机制在临床环境中的相关性。在临床上验证这些机制将是至关重要的，因为随着这些化合物的使用增加，PARPI耐药患者的数量将会增加，人们可能应该通过新的药物组合和/或新的治疗策略来预防或抵消PARPI耐药。事实上，已经研究了减轻和/或克服PARPI耐药性的潜在药理学方法，其中许多方法目前正处于临床开发的早期阶段，本文部分讨论了这些方法。PARPI在患者临床治疗的早期使用，意味着复发或进展的疾病将以PARPI耐药为特征，在PARPI治疗失败时迫切需要新的有效策略来改善患者的预后。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
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