5月Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究

时间总是匆匆易逝，转眼间5月份即将结束，在即将过去的5月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03512-4

【1】Nature：新型人工智能系统或能改善多种人类复杂转移性癌症的诊断

doi：10.1038/s41586-021-03512-4

原发不明癌症（CUP，Cancer of unknown primary）是一组非常神秘的癌症诊断形式，即肿瘤起源的主要原发性位点并不能被确定，这对于科学家们而言是一项巨大的挑战，因为现代的治疗方法主要针对原发性肿瘤；最近的研究集中在使用基因组学和转录组学来识别肿瘤的起源；然而基因组的检测并不总是能奏效，而且在较低资源环境中缺乏一定的临床渗透性。为了改善复杂转移性癌症患者的诊断，日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“AI-based pathology predicts origins for cancers of unknown primary”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究开发出了一种人工智能系统，其能利用常规获得的组织学切片来准确寻找转移性肿瘤的起源，同时还能产生一种“鉴别诊断”策略，用于对原发性不明癌症患者进行诊断。

这项研究中，研究人员开发的人工智能系统就能够帮助改善复杂转移性癌症患者的诊断，尤其是在低水平资源的地区；其能利用常规获得的组织切片来寻找转移性肿瘤的起源，同时还能针对原发不明原因的癌症患者产生一种鉴别诊断策略。文章通讯作者Faisal Mahmood指出，几乎每一名接受癌症诊断的患者都会有一张组织学切片，这在一百多年来一直是诊断的标准，本文研究就为科学家们提供了一种方法来利用普遍获得的数据和人工智能的强大力量，帮助改善这些通常需要大量诊断工作的复杂癌症病例的诊断。研究人员所开发的这种基于深度学习的算法被称之为TOAD 算法（基于深度学习的肿瘤起源评估，Tumor Origin Assessment via Deep Learning）能同时识别肿瘤到底是原发性的还是转移性的，还能预测其起源的位点。综上，TOAD算法或能作为一种辅助诊断工具来用于针对复杂的转移性肿瘤和原发不明癌症类型进行鉴别诊断，并能与辅助检查和广泛的诊断检查联合使用来减少原发不明癌症的发生率。

【2】Nature：重大突破！发现一种以前未知的蛋白交联类型

doi：10.1038/s41586-021-03513-3   doi：10.1038/d41586-021-01135-3

蛋白的特征性形状和功能取决于它的氨基酸组分连接成链的顺序。然而，在氨基酸连接在一起之后，往往会发生进一步的化学修饰。这些修饰包括某些氨基酸残基之间的交联。最常见的交联类型是二硫化物：两个硫原子通过共价键连接。在一项新的研究中，德国研究人员报告了一种完全不同类型的蛋白交联：一个氧原子将一个氮原子连接到一个硫原子（N-O-S）。此外，这些作者提出了证据，表明这种N-O-S桥在以前报道的其他蛋白的结构分析中没有被注意到。相关研究结果于2021年5月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A lysine–cysteine redox switch with an NOS bridge regulates enzyme function”。这些作者正在研究来自淋病奈瑟菌的转醛醇酶（transaldolase），其中淋病奈瑟菌会导致称为淋病的性传播疾病。他们观察到，这种纯化的酶几乎没有活性，但是使用通常用于打破二硫键的还原剂可以恢复它的活性。

文章中，作者通过使用X射线晶体学来确定转醛醇酶的原子分辨率结构，解决了这个难题。这一分析揭示了一个半胱氨酸和一个赖氨酸残基之间的共价连接--N-O-S桥，而不是半胱氨酸-半胱氨酸二硫交联。有趣的是，N-O-S桥中的氧原子并不是来自于这两个氨基酸残基的侧链中的基团（半胱氨酸侧链包含一个硫醇（SH）基团，而赖氨酸侧链包含一个胺基（NH2））。然而，他们在这种蛋白的还原形式（缺乏交联）的晶体结构中看到一个靠近这些侧链的氧分子。这一观察支持了他们的合理推测，即一个氧分子为N-O-S桥贡献了一个氧原子。 蛋白中N-O-S桥的发现是值得注意的，因为产生这种分子基序的非生物反应并不为人所知，可能只有一种不寻常的分子（一种环状芳香族化合物）例外。小分子化学反应中N-O键的形成需要强氧化条件，但这种条件很可能也会使硫原子转化为比N-O-S桥中的硫更高的氧化态。此外，含有N-O-S基序的小分子可能会有发生歧化作用（disproportionation）的危险---在歧化作用中，两个相同的分子相互反应，产生两个不同的产物。在蛋白的背景下，半胱氨酸的硫醇、赖氨酸的胺基和一个氧分子的有利定位可能有助于发生N-O-S形成所需的氧化，而周围蛋白结构施加的空间（立体）限制可能稳定化这种交联并阻止硫的进一步氧化。

【3】Nature：重大发现！揭示两种线粒体分裂方式

doi：10.1038/s41586-021-03510-6   doi：10.1038/d41586-021-01173-x

化学家安托万-拉瓦锡（Antoine Lavoisier）在法国大革命期间被送上断头台前不久，对称为呼吸的生物能量产生过程做出了关键性的发现。他的见解之一是认识到，正如他所描述的那样，呼吸是“只是碳和氢的缓慢燃烧，这类似于灯或点燃的蜡烛的工作方式，从这个角度来看，呼吸的动物是名副其实的易燃体，它们燃烧并消耗自己”。但是这种“燃烧”是如何在细胞中得到控制的呢？在一项新的研究中，瑞士研究人员报告了一些关于动物细胞呼吸的细胞器的意外发现。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis”。这些作者利用超分辨率显微镜对线粒体分裂进行了仔细分析，并定义了两种空间上不同的分裂类型。中区分裂（Midzone division）发生在这种细胞器的中心位置，而外围分裂（peripheral division）则发生在线粒体的两端。这两种分裂类型在猴子Cos-7细胞中发生的频率相似，而中区分裂在小鼠新生心肌细胞中更为频繁发生。

这些作者证明外围分裂和中区分裂具有本质上不同的特性。中区分裂发生在具有健康线粒体特征的细胞器中---它们不显示异常的迹象，如膜极化的减少或活性氧（ROS）水平的变化。相比之下，当这种细胞器的顶端出现了膜电位的降低和ROS的增加，它的其他部分明显缺乏这些改变时，就会发生外围分裂。此外，这种外围分裂的较小产物往往缺乏复制性的DNA---这是不健康线粒体的一种标志。这些发现表明，当线粒体受损时就会发生外围分裂，并且是线粒体自噬的前兆。事实上，这些作者报告说，外围分裂在暴露于各种细胞应激时增加，并与线粒体自噬的标志物的积累有关。相比之下，中区分裂在刺激细胞增殖的情形下增加。

这两种类型的线粒体分裂都与DRP1的积累有关。然而，所涉及的其他分子角色也有差异。中区分裂与ER的接触有关，并与通过ER结合的肌动蛋白聚合蛋白INF2进行的肌动蛋白丝聚合有关。此外，有数据表明，MFF在中区分裂中起作用，但在外围分裂中没有作用。外围分裂与溶酶体接触和FIS1有关。

用于打字的脑机接口（BCI）。

图片来源：Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03506-2。

【4】Nature：里程碑进展！新型神经接口可实现用意念打字，准确率可达到99.1%

doi：10.1038/s41586-021-03506-2  doi：10.1038/d41586-021-00776-8

我们思考的速度比交流的速度快得多，这是我们很多人在摆弄智能手机键盘时都会意识到的一个事实。对于严重瘫痪的人来说，这种信息瓶颈要极端得多。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员开发出一种用于打字的脑机接口（brain–computer interface， BCI），该接口最终可能让瘫痪患者以他们的思维速度进行交流。相关研究结果发表在2021年5月13日的Nature期刊上，论文标题为“High-performance brain-to-text communication via handwriting”。在这项新的研究中，这些作者开发了一种不同的方法，它直接解决了iBCI的打字任务，从而在性能和功能上远远超过了过去的设备。该方法涉及在用户想象自己的写作速度时对字母进行解码。

这种方法需要一种分类算法，以预测瘫痪用户正在尝试书写26个字母或5个标点符号中的哪一个---当这些尝试无法被观察到，并且在用户选择的任何时候发生时，这是一项具有挑战性的壮举。为了克服这一挑战，这些作者首先重新利用了另一种类型的算法---最初为语音识别开发的机器学习算法。这使他们能够仅根据神经活动来估计用户何时开始尝试写一个字符。每次他们的研究对象想象一个特定的字符时产生的神经活动模式是非常一致的。从这些信息中，他们产生了一个标记的数据集，其中包含与每个字符对应的神经活动模式。他们用这个数据集来训练这种分类算法。

尽管还有很多研究工作要做，但是这项新的研究是一个里程碑，拓宽了iBCI应用的视野。因为它使用的机器学习方法正在迅速改进，插入最新的模型为未来的改进提供了一条有希望的道路。这些作者还公开了他们的数据集，这将加快取得新的进展。他们的方法使允许快速交流的神经接口更接近现实。

【5】Nature：揭秘神经变性疾病发生过程中tau蛋白产生的分子机制 或有望帮助开发相应的新型疗法

doi：10.1038/s41586-021-03556-6

人类基因组能表达数千种天然翻译转录物（NAT，natural antisense transcripts），从而调节其重叠基因的表观遗传状态、转录、RNA稳定性或翻译。日前，一篇刊登在国际杂志Nature上题为“MIR-NATs repress MAPT translation and aid proteostasis in neurodegeneration”的研究报告中，来自伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究首次揭示了参与控制tau蛋白产生的一层遗传物质，tau蛋白是一种在诸如帕金森疾病和阿尔兹海默病等严重神经变性疾病发生过程中扮演关键角色的特殊蛋白。

文章中，研究人员通过对小鼠和细胞进行研究后揭示，这种遗传物质或许是一种较大的非编码基因家族的一部分，该基因家族控制并调节其它相类似的大脑蛋白，比如与阿尔兹海默病发生相关的β-淀粉样蛋白和参与帕金森疾病和路易体痴呆症的α-突触核蛋白等。相关研究结果或为研究人员阐明与神经性疾病相关的蛋白质产生和被控制的机制提供了新的认识，并有望帮助开发新型疗法来治疗一系列痴呆症相关的疾病。研究者Roberto Simone博士说道，tau蛋白在脑细胞内部发挥着重要作用，其有助于稳定并维持细胞骨架结构，从而促进不同的物质被运输到机体所需的地方。我们都知道，过多的tau蛋白是有害的，过量且未使用的tau蛋白会转化成为有毒物质，从而负责损伤细胞并驱动退行性疾病的传播和扩展；然而，尽管tau蛋白已经被研究了超过30年了，但目前研究人员还并不清楚tau蛋白的产生是如何被控制的。

综上，本文研究结果阐明了MAPT-AS1（一种大脑中富含的NAT）在tau蛋白病发生过程中扮演的关键角色，同时研究人员还揭示了MIR-NATs对特殊分子IDPs6翻译的严格控制的潜在贡献，这或许与神经变性疾病中蛋白质的稳态存在特别关联。

一个修复线粒体脂质的系统。

图片来源：Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01203-8。

【6】Nature：揭示存在于线粒体中的酶DHODH保护细胞免受铁死亡，有助开发出新的抗癌疗法

doi：10.1038/s41586-021-03539-7

作为能够让我们的细胞产生能量的细胞器，线粒体被认为是由以前自由生活的、依赖氧气的微生物进化而来。然而，使用由脂质膜包围的细胞器产生依赖氧气的能量是有代价的。这种称为呼吸的能量产生过程经常导致活性氧（ROS）产生，所产生的ROS可以破坏细胞结构并损害其功能。例如，在一种称为脂质过氧化（lipid peroxidation）的过程中，ROS与膜脂质发生反应，由此产生的异常脂质过氧化物最终会引发一种铁依赖性的调节性细胞死亡，即铁死亡（ferroptosis）。细胞使用多种保护和修复系统来对抗这些改性膜脂质的毒性作用。

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心的研究人员发现了一个保护线粒体脂质免受氧化损伤的系统。相关研究结果于2021年5月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer”。哺乳动物细胞依靠三个主要系统来修复脂质过氧化。支撑这三个系统的关键蛋白分别是GPX4、FSP1和DHFR2。这些抗氧化修复节点中的每一个都涉及一种以化学还原和氧化状态存在的代谢物分子。在这些代谢物分子中，泛醌（也称为辅酶Q10）是一种脂质，在线粒体膜和细胞膜上发挥功能。泛醌（ubiquinone）的还原形式，称为泛醇（ubiquinol），具有抗氧化特性，并能修复脂质过氧化。

这些作者推测，线粒体中也存在一个减轻脂质过氧化的系统。鉴于细胞代谢和铁死亡之间的密切关系，他们把重点放在癌细胞中脂质过氧化方面发生变化的代谢物分子上。令人惊讶的是，他们观察到过氧化与合成作为DNA和RNA组成部分的嘧啶碱的途径中的代谢物丰度的实质性变化有关。在这一观察的基础上，他们研究了这一合成途径的一个组成部分是否可能参与防止铁死亡。该途径的大多数成分存在于细胞质中，但有一种称为DHODH的酶存在于线粒体中。DHODH通过使用泛醌的氧化反应，催化二氢乳清酸分子转化为乳清酸，从而生成泛醇。这些作者的进一步实验显示，DHODH通过再生泛醇保护细胞免受脂质过氧化的影响，从而能够让泛醇介导的线粒体脂质氧化损伤得到修复。给细胞补充嘧啶合成途径的最终产物并不影响脂质过氧化，这就表明DHODH的这种抗铁死亡作用与它在嘧啶合成中的功能无关。

【7】Nature：在体内对PCSK9基因进行碱基编辑可将猴子体内的坏胆固醇降低约60%

doi：10.1038/s41586-021-03534-y

基因编辑技术，包括CRISPR-Cas核酸酶和CRISPR碱基编辑器，有可能永久性地修改患者体内的致病基因。在非人灵长类动物的靶器官中展示持久性的编辑是在临床试验中对患者进行体内基因编辑之前的关键一步。

在一项新的研究中，来自美国Verve治疗公司和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员开发出一种CRISPR基因编辑技术，该技术降低了试验猴子血液中的胆固醇水平。相关研究结果发表在2021年5月20日的Nature期刊上，论文标题为“In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates”。低密度脂蛋白携带的胆固醇（LDL-C）被称为“坏的胆固醇”。临床上，血液中的LDL水平高与心血管疾病的风险增加有关。由于LDL还可以将胆固醇带入较小的血管，从而供应给更远的组织，如果它运输更多的胆固醇等脂肪分子，那么这些脂肪分子可以越来越多地堵塞动脉管腔，积存在动脉壁上，使血管变厚、长出斑块，久了容易引起动脉硬化，使冠心病、脑卒中的发生风险增加。

该方法及使用一种碱基编辑技术，该技术由编码腺嘌呤碱基编辑的信使RNA（mRNA）和向导RNA（gRNA）组成，它们两者被封装在脂质纳米颗粒中，这样就可将脂质纳米颗粒一次性注射到食蟹猴的肝脏中。值得注意的是，这种碱基编辑技术能够将DNA中的一个核苷酸替换为另一个核苷酸，而不需要切断DNA双螺旋。之前的研究已表明，这种基因编辑技术更加精确，这意味着比其他CRISPR技术产生更少的错误。在这项新的研究中，这些作者利用CRISPR碱基编辑器将一个腺嘌呤转化为鸟嘌呤，将一个胸腺嘧啶替换为胞嘧啶，从而使PCSK9基因完全丧失了能力。

【8】Nature：COVID-19患者中自身抗体的病理学作用

doi：10.1038/s41586-021-03631-y

体液免疫在COVID-19中发挥着双重作用。尽管中性抗体对SARS-CoV-2感染具有保护作用，但越来越多的证据表明，体液免疫失调也有助于COVID-1910-16的免疫病理学特性。最近的报告发现COVID-19患者中存在分离的自身抗体反应，包括系统性自身免疫疾病特征。重要的是，一些自身抗体，特别是针对IFN-I的中和抗体，似乎通过拮抗先天抗病毒应答，直接促进了COVID-19的病理生理机制。虽然关于疾病影响自身抗体反应已有案例报道，但针对COVID-19产生的自身抗体活性缺乏全方面的研究，其免疫学和临床影响仍不确定。

研究人员使用一种快速细胞外抗原谱（REAP）7的高通量自身抗体（AAb）分析技术，对194名SARS-CoV-2感染的COVID-19患者和医护人员进行了筛查，以检测针对2770种细胞外蛋白和分泌蛋白（"外蛋白组"）的自身抗体功能，主要包括抗GM-CSF和抗IFN-I自身抗体的功能验证，抗 CXCL1、抗CXCL7和抗HCRTR2自身抗体功能验证，抗CD38 和抗CD3ε自身抗体功能验证等。

研究发现，与未感染的对照组相比，COVID-19患者自身抗体反应显着增加，针对免疫调节蛋白（包括细胞因子、趋化因子、补体成分和细胞表面蛋白）的自身抗体反应普遍较高。经证实，这些自身抗体通过抑制免疫受体信号和改变外周免疫细胞组成，扰乱免疫功能，损害病毒学控制。利用SARS-CoV-2感染小鼠模型，发现使用替代物替代这些自身抗体加剧了小鼠疾病的严重性。此外，研究人员发现，对组织相关抗原的自身抗体与特定的临床特征和疾病严重程度相关。

不同器官中成纤维细胞的组织原则。

图片来源：Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01204-7。

【9】Nature：新研究表明成纤维细胞可分为三种亚群，起源于一个共同的祖先，有望引发疾病治疗变革

doi：10.1038/s41586-021-03549-5

成纤维细胞是一种很容易通过其独特的纺锤形来识别的细胞，这一特征将它们与其他组织结构细胞（如上皮细胞）区分开来。它们是一组不同的细胞，在健康和疾病中起着多方面的作用：它们通过产生包围细胞的细胞外基质材料来帮助确定组织结构，它们协助其他类型的细胞的运作和定位，而且在受伤后，它们促进愈合或推动炎症和瘢痕形成。单细胞RNA测序技术的创新提供了证据，表明成纤维细胞由功能不同的细胞群体组成，这些群体根据其来源的组织和与之相关的疾病而不同。此外，即使在一个组织中，也不是所有的成纤维细胞都是一样的。离散的、不重叠的成纤维细胞亚型驱动着这些细胞的许多生物学功能的不同方面。在一项新的研究中，美国研究人员构建出不同组织中的成纤维细胞基因表达的比较图谱，揭示了同一器官内和不同器官的成纤维细胞谱系的一般组织原则（organizing principle）。这项研究表明，成纤维细胞存在通用的（universal）、特化的（specialized）和疾病特异性的（disease-specific）亚群，并指出这三种亚型有一个共同的祖先。相关研究结果于2021年5月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Cross-tissue organization of the fibroblast lineage”。

这些作者首先采用生物信息学方法，利用16个组织的数据集的单细胞RNA研究，产生了小鼠不同组织中的成纤维细胞基因表达图谱。他们由此确定了10个不同的基因表达集群，其中两个命名为Pi16和Col15a1的集群在几乎所有被调查的器官的某些细胞中发现，这表明这两个集群可能代表了通用的、泛组织成纤维细胞的转录图谱。一组更有限的组织中的成纤维细胞对应于其余八个集群，这就提出了一种可能性，即这些是特化成纤维细胞的标志，或特定的成纤维细胞状态，是某些组织特有的。Pi16和Col15a1这两个集群的普遍性（包括与干细胞特性相关的Cd34和Ly6a等基因的高水平表达）结合一种可以通过所谓的轨迹分析来推断发育相关性的生物信息技术，让这些作者提出了以下模型：通用的和特化的成纤维细胞亚群在正常的、“稳态”的小鼠组织中并存，而且这些成纤维细胞可能在发育上有联系。表达Col15a1和Pi16集群的成纤维细胞的位置表明，位于组织内部区域的Col15a1细胞可能调节细胞外基质，而位于血管附近的Pi16细胞可能作为组织成纤维细胞起源的储存细胞。

【10】Nature： NHS COVID-19应用程序的流行病学影响

doi：10.1038/s41586-021-03606-z

英国受2019冠状病毒（COVID-19）大流行严重影响，成为2020年确诊死亡率世界最高的国家之一。为减少病毒传播，英国国家医疗服务体系（NHS）于2020年9月24日启动了英格兰和威尔士COVID-19应用程序。在拥有兼容智能手机的3370万合格用户中，该应用程序已经在2100万部不同的设备上下载，至少有1650万人经常使用该应用程序。这款应用的主要功能是使用隐私保护谷歌-苹果曝光通知（GAEN）系统进行数字联系人追踪，该系统嵌入安卓和iOS操作系统，并补充了自定义的蓝牙处理算法。如果应用程序用户与另一名后来被确认患COVID-19的用户有过接触，且接触程度超过了风险阈值，该用户将被通知要求隔离。数字追踪是一种新的公共卫生措施，然而其流行病学影响未知。

为了评估一个LTLA内的数据采集情况，每个行政区映射到有大部分人口居住的LTLA，计算映射到该LTLA的行政区中活跃用户的数量与映射到该LTLA的行政区中总人口的比值。COVID-19病例数来源于LTLA在https：//coronavirus.data.gov.uk/上报告的数据。研究人员使用了一个概率模型为来评估阳性案例数据，作为SAR的函数。根据通知和二次感染率对预防病毒传播进行建模，在某时刻收到通知对预防传播病例的影响可根据下列情况进行建模：（1）通知数量；（2）二次感染率，即已通知的个人实际已经被感染的概率；（3）通过发布通知，对受感染的人进行严格隔离后阻断病毒传播的比例；（4）实际遵守隔离的情况；（5）如果未发布通知，预测由接触者引发的传播链规模。（生物谷Bioon.com）

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