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Cell Rep:肠道微生物可以保护STING相关的肺部疾病

来源:生物谷 2021-05-27 14:34

2021年5月27日讯/生物谷/BIOON/---华盛顿大学医学院研究者在Cell report杂志上发表了题为"Transferrable protection by gut microbes against STING-associated lung disease"的文章。STING通过对细菌和内源性环二核苷酸(CDN)的应答来调节免疫。具有刺痛功能获得突变的人类和小鼠会发展成一种被称为刺痛相关性血管病变婴儿起病(SAVI)的综合征,其特征是炎症性或纤维化肺部疾病。作者发现口服抗生素(万古霉素、新霉素和氨苄青霉素[VNA])耗尽肠道微生物几乎可以消除SAVI小鼠的肺部疾病,这意味着肠道微生物可能促进刺痛相关的自身炎症。然而,作者发现无菌的SAVI小鼠仍然会发展成严重的自身炎症性疾病,并且将抗生素治疗过的肠道微生物转移到无菌动物体内可以消除肺部炎症。用甲硝唑清除厌氧菌可以消除VNA抗生素混合物的保护作用,用甲硝唑敏感厌氧菌重新定植可以预防疾病,证实了甲硝唑敏感微生物在SAVI模型中的保护作用。

图片来源:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109113

干扰素基因刺激物(STINT)通过对环状二核苷酸(CDN)的反应来调节对细菌和病毒的免疫应答,包括由环状GMP-AMP合成酶(CGAS)产生的内源性STING配体2030-cGMP-AMP(CGAMP)。细菌也产生刺激性CDN,包括c-di-GMP、c-di-AMP和3030-cGAMP。带有STING功能获得性突变的人和小鼠会出现自发性肺部炎症、高细胞分裂素血症和T细胞减少症。由于STING功能获得突变体可能表现出增强的配体敏感性,作者推测,在婴儿起病的STING相关性血管病变(SAVI)小鼠模型中,共生菌产生的CDN可能调节自身免疫性肺部疾病的发病机制。

STING通过激活I型干扰素(IFN)应答CDNS。细菌cdns是在近30年前首次被描述的,它可以作为第二信使调节细菌过程,如生物膜的形成、毒力、抗生素的产生和其他生理过程。除了激活I型干扰素反应外,CDN还是广泛的免疫刺激分子,调节先天免疫和获得性免疫。由于其免疫刺激特性,CDN作为疫苗佐剂已被广泛研究,并在癌症免疫治疗等临床前研究中发挥作用。然而,关于细菌和内源性CDNs在自身免疫性疾病中的作用,包括那些由STING的功能获得突变引起的疾病,我们知之甚少。

哺乳动物的胃肠道被数以万亿计的共生细菌占据,数量和物种多样性比身体的任何其他部位都要多。这些共生菌具有多种有益于宿主的功能,包括促进营养新陈代谢和其他方面的消化和肠道相关淋巴组织的发育。值得注意的是,肠道细菌及其代谢产物可以调节小鼠的过敏性肺部疾病。与哮喘或过敏性气道炎症模型不同,SAVI小鼠发展为炎症性肺部疾病并伴有血管周围免疫细胞浸润。肠道微生物是否在SAVI相关性肺部疾病中起作用之前没有研究。

STING N153S功能增强型骨髓源性巨噬细胞(BMDM)对细菌环二核苷酸环二核苷酸(CDGMP)具有高反应性

图片来源:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109113

在这里,作者报告了肠道厌氧菌可以调节SAVI小鼠模型中的自发性炎症性肺部疾病。用含有某些超需氧菌的抗生素cocktail治疗SAVI小鼠,可对SAVI小鼠的肺病产生耳部完全保护作用。元基因组测序显示,在受到系统自身免疫保护的动物中,类杆菌属的物种包括小鼠杆状杆菌和类杆菌。通过添加对厌氧菌起作用的甲硝唑类抗生素,消除了对自身免疫的保护。肠道厌氧菌的免疫保护作用可以转移到无菌动物身上,否则,即使在无菌条件下,这些动物也会患上严重的自发性炎症性肺部疾病。此外,在SAVI小鼠中,用拟杆菌重新定植的微生物衰竭动物可以预防自身炎症性肺部疾病,这表明特定的共生细菌在调节自身炎症性肺部疾病中发挥了作用。

总之,在SAVI患者中,STING功能的获得会导致严重的肺部疾病。由于STING对细菌来源的CDN配体有反应,作者在SAVI小鼠模型中测试了细菌是否与自体炎症性疾病的发病有关。出乎意料的是,作者发现在缺乏共生微生物的无菌动物中,STING功能的获得会导致自发性炎症性肺部疾病。此外,作者发现,调节共生微生物的组成和丰富程度几乎完全消除了SAVI小鼠的系统性自身免疫。此外,将对甲硝唑敏感的类杆菌转移到无菌的SAVI动物身上与保护被STING相关的肺部疾病有关。作者的发现可能导致对SAVI患者微生物-宿主相互作用的进一步研究。(生物谷 Bioon.com)

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