Cell：揭示一种罕见的以前未知的巨噬细胞与治疗后的肾癌复发有关

2021年5月27日讯/生物谷BIOON/---与其他癌症相比，肾癌的免疫特性非常突出：与大多数其他实体瘤相比，有更多的免疫细胞浸润肾癌，而且肾癌是对当今免疫治疗方案反应最强烈的恶性肿瘤之一。然而，尽管进行了治疗，许多肾透明细胞癌（clear cell renal carcinoma，最常见的肾癌类型）患者最终还是会复发，并出现无法治愈的转移性疾病。

在一项新的研究中，美国研究人员发现肾脏肿瘤中存在一种罕见的、以前未知的免疫细胞类型，可以预测哪些患者在手术后可能会出现癌症复发。这些细胞甚至可能驱动侵袭性疾病。这些结果表明这些细胞的存在可能用来识别手术后疾病复发的高风险患者，这些患者可能是更积极的治疗的候选对象。

相关研究结果于2021年5月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Single-cell protein activity analysis identifies recurrence-associated renal tumor macrophages”。

虽然肾脏肿瘤被免疫细胞密集浸润，但免疫细胞亚型及其与术后预后的关系在很大程度上仍是未知数。为了揭示浸润肾癌的免疫细胞的精细细节，这些作者结合了癌症研究中的两种最新技术。

第一种技术，称为单细胞RNA测序，捕获了肿瘤内单个细胞的基因活性快照。这种高通量技术使得人们能够在一次实验中从一种肿瘤的数万个细胞中获得这种快照，从而深入了解各种细胞类型的身份和行为。

这种强大的技术可以识别新的细胞类型，但也有一个缺点。因为单细胞测序是通过检测每个细胞内的少量mRNA分子来工作的，它往往不能检测到表达水平低的基因的mRNA，包括关键信号基因和药物靶点，如免疫疗法检查点。在许多实验中，单细胞RNA测序会遗漏高达90%的基因活性，这种现象被称为基因丢弃（gene dropout）。

这些作者通过开发一种预测算法来解决基因丢弃问题，该算法可以通过查看其他相关基因的表达来推断哪些基因是活跃的。即使由于基因丢弃导致很多数据丢失，他们仍然有足够的线索来推断上游调节基因的活性。

该算法被称为meta-VIPER，建立在哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科学院的Andrea Califano实验室开发的VIPER算法的基础上。随着metaVIPER的加入，这些作者估计他们可以准确地检测出每个细胞中70%至80%的调节基因的活性，消除了细胞中的基因丢弃现象。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.04.038。

该联合方法用于分析从在哥伦比亚大学泌尿外科接受手术的11名透明细胞肾癌患者体内获取的20多万个肿瘤细胞和邻近组织中的正常细胞。

该分析揭示了一种独特的巨噬细胞亚群，它们只在肿瘤中发现，并与初始治疗后疾病的最终复发有关。meta-VIPER分析还揭示了控制这些巨噬细胞活性的主调节基因。这一“特征”在与范德比尔特大学的研究人员合作获得的第二组患者数据中得到了验证；这一特征强烈地预测了第二组150多名患者的复发。

此外，这些巨噬细胞被发现通过成对的受体-配体基因与肿瘤细胞直接相互作用。这些数据提出了一种耐人寻味的可能性，即这些巨噬细胞不仅仅是更危险的疾病的标志，而且实际上可能导致疾病的复发和进展，而且靶向这些巨噬细胞可以改善临床结果。因此，基于VIPER的技术，如Oncotreat测试，可能用于确定靶向这些罕见但关键的巨噬细胞亚群的药物，从而防止与它们的存在相关的不良结果。

这些作者表示，单细胞测序与meta-VIPER算法的结合也有潜力分析其他类型的癌症。这项新的研究表明，这两种技术结合在一起时，对描述肿瘤内和周围组织中的细胞非常有效，应该具有广泛的适用性，而不仅仅限于癌症研究。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Aleksandar Obradovic et al. Single-cell protein activity analysis identifies recurrence-associated renal tumor macrophages. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.04.038.