Hepatology：出乎意料！人非酒精性脂肪肝相关基因HSD17B13在小鼠模型中并无作用
来源：本站原创 2021-05-06 13:00
HSD17B13的失活突变保护人类免受NAFLD相关和酒精相关肝损伤、纤维化、肝硬化、 和肝细胞癌，抗HSD17B13的临床试验正在开发中。但是该研究显示HSD17B13在小鼠NAFLD模型中并无作用！
2021年5月6日讯/生物谷BIOON/---相关研究表明HSD17B13基因与人非酒精性脂肪肝(NAFLD)有密切相关性。HSD17B13的失活突变保护人类免受NAFLD相关和酒精相关肝损伤、纤维化、肝硬化和肝细胞癌，抗HSD17B13的临床试验(NCT04202354)也在开展中。但是HSD17B13发挥功能机制以及在体内功能尚不清楚。
来自NIH的Yaron Rotman团队在Hepatology杂志上发文，用小鼠模型对HSD17B13的体内功能进行了详细研究，惊讶发现HSD17B13全身缺失并不能保护小鼠免受食物诱导的损伤，对理解不同物种NAFLD发病机制和后续临床药物开发具有重要指导意义。
HSD17B13基因编码肝脂滴蛋白17-β脱氢酶13，研究发现HSD17B13基因功能丧失突变与慢性肝病以及脂肪变性向脂肪性肝炎进展的风险降低相关[1-3]。在本文中作者首先充分利用数据库(GTEx, TCGA)和已发表的单细胞测序数据[4]，发现HSD17B13主要表达在肝脏肝实质细胞中，且在肝癌样品中表达下降。
HSD17B13主要在正常肝细胞中表达
为了进一步研究HSD17B13在小鼠体内的功能，作者构建了Hsd17b13全身敲除的小鼠(Hsd17b13-KO)。在喂食正常食物(RC, regular chow)条件下，与对照组相比，Hsd17b13-KO小鼠呈现增加的小鼠体重、脂肪含量、肝脏重量。但是肝脏甘油三酯(TG)以及一系列代谢相关基因表达量均无明显变化。
Hsd17b13缺乏会导致喂食RC饮食的小鼠体重增加
接下来在喂食高脂食物(HFD, high fat diet)条件下，除了Hsd17b13-KO小鼠肝脏呈现出更高比例的大的脂质空泡外，其他指标如小鼠体重、肝脏重量、肝脏TG、炎症、胶原、血清胆固醇、血糖等指标均没有明显差异。
Hsd17b13缺乏对高脂食物诱导肝损伤的影响有限
为了产生肝脏纤维化及相关损伤以便更好模拟人类非酒精性脂肪肝炎(NASH)，作者对小鼠喂食西方食物(WD, western diet)16周或10个月。与HFD结果一致，相对于对照组，Hsd17b13-KO小鼠体重、肝脏重量、肝脏TG、炎症、胶原、肝损伤标志物ALT和AST等指标均没有明显差异。注意的是，喂食10月WD后，WT和KO小鼠均有肿瘤出现，但是数目并没有明显差异。
Hsd17b13缺乏不能保护小鼠免受长期WD食物诱导的损伤
最后作者发现鼠源HSD17B13并不像人源HSD17B13存在视黄醇脱氢酶(retinol dehydrogenase)的活性，且本身表达量在HFD, WD等条件下并没有变化，显示出与人类NASH不同的特征。这可能是小鼠KO HSD17B13没有表型的潜在原因。除此之外，小鼠模型的选择，家族其他蛋白的功能补偿，人类HSD17B13突变具有其他获得性功能等因素都可能是其中原因，后续建立特定位点的点突变小鼠将为解决这个问题提供强有力的支持。
综上，虽然Hsd17b13在体内明显调节肝脂滴的形态，但其在小鼠中的缺陷并不保护非酒精性和酒精性脂肪性肝病相关的损伤，或饮食诱导的肝癌发展。了解不同物种间的差异可能是阐明作用机制的关键，并将推进其作为脂肪肝治疗靶点的应用。（生物谷bioon）
原始出处：Ma Y, Brown PM, Lin DD et al., 17-Beta Hydroxysteroid Dehydrogenase 13 Deficiency Does Not Protect Mice From Obesogenic Diet Injury. Hepatology. 2021 May;73(5):1701-1716. doi: 10.1002/hep.31517. Epub 2021 Mar 16. PMID: 32779242.
参考文献
[1] Ma Y, Belyaeva O V, Brown P M, et al. 17-Beta Hydroxysteroid Dehydrogenase 13 Is a Hepatic Retinol Dehydrogenase Associated With Histological Features of Nonalcoholic Fatty Liver Disease[J]. Hepatology, 2019, 69(4): 1504-1519.
[2] Chambers J C, Zhang W, Sehmi J, et al. Genome-wide association study identifies loci influencing concentrations of liver enzymes in plasma[J]. Nat Genet, 2011, 43(11): 1131-8.
[3] Abul-Husn N S, Cheng X, Li A H, et al. A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease[J]. N Engl J Med, 2018, 378(12): 1096-1106.
[4] Aizarani N, Saviano A, Sagar, et al. A human liver cell atlas reveals heterogeneity and epithelial progenitors[J]. Nature, 2019, 572(7768): 199-204.
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