Sci Signal: 白三烯依赖性脾-肝轴在系统性炎症中驱动TNF-a的产生
来源：本站原创 2021-04-25 03:29
要想实现有效的宿主免疫，同时而不会引起附带组织损伤，依赖于促炎性细胞因子“肿瘤坏死因子（TNF）”产生的精确调节。在最近一项研究中，来自巴西圣保罗大学的Alexandre A. Steiner团队揭示了在由细菌脂多糖（LPS）诱发的系统性炎症的大鼠模型中，脾-肝轴驱动TNF产生的机制。相关结果发表在《Science Signaling》杂志上。
2021年4月25日讯/生物谷BIOON/---要想实现有效的宿主免疫，同时而不会引起附带组织损伤，依赖于促炎性细胞因子“肿瘤坏死因子（TNF）”产生的精确调节。在最近一项研究中，来自巴西圣保罗大学的Alexandre A. Steiner团队揭示了在由细菌脂多糖（LPS）诱发的系统性炎症的大鼠模型中，脾-肝轴驱动TNF产生的机制。相关结果发表在《Science Signaling》杂志上。
（图片来源：www.pixabay.com）
在该研究中，作者首先评估了LPS诱发的系统性炎症大鼠模型中脾脏和肝脏对TNF产生的相对贡献，以及在TNF产生的背景下这些器官之间是否存在相互依赖性。对此，作者将来自大肠杆菌O55：B5的LPS或对照生理盐水静脉注射到未麻醉的雄性Wistar大鼠中。注射后30或80分钟，收集脾脏，肝脏和肺脏样本进行细胞因子基因表达分析。作者通RT-PCR）评估基因表达，并且通过每个目标基因的预期大小的单个扩增子的产量验证了PCR的准确性。在注射对照生理盐水的大鼠中，与脾脏和肝脏相比，肺中Tnf的表达最高。在LPS注射30分钟后接受检测的所有器官中，Tnf在肝脏与脾脏的表达处于相似水平，但是LPS显著增强了TNF在肺中的表达。 LPS注射80分钟后，肝和脾之间的Tnf表达没有差异，尽管肺中Tnf的表达仍旧高于肝脏，但这种器官间的差异不再明显。关于其他细胞因子，在LPS后至少一个时间点，肝脏和肺中的Il1b和Il10表达高于脾脏，而在注射盐水的对照组中，这些细胞因子在各器官间的表达没有差异。
为了进行细胞水平的分析，作者比较了分离自脾脏，肝脏或肺脏的常驻巨噬细胞培养物中细胞因子的表达和分泌情况。结果显示：LPS刺激导致所有的巨噬细胞Tnf表达在统计学上均显著增加，就Tnf表达而言，肺（肺泡）巨噬细胞表达水平仅次于Kupffer细胞。 脾巨噬细胞中Tnf的表达至少比Kupffer细胞低250倍，比肺泡巨噬细胞中的Tnf低至少50倍。
为了直接评估肝脏对LPS诱导的细胞因子产生的贡献，在LPS刺激之前作者给小鼠进行了部分肝切除术。去除了占肝脏质量约70％的肝脏的中叶和左侧叶，而保留了右侧叶和尾状叶以及它们的血管连接。为了避免重要的肝功能丧失风险，作者在大鼠肝切除或对照手术后立即在麻醉下进行实验。与对照组相比，LPS诱导的血浆TNF激增效应在肝切除的大鼠中减少了32％。这种减少与其余器官（脾和肺）中Tnf表达的抑制没有关系。因此，肝切除术导致的血浆TNF的降低反映了肝脏本身对该细胞因子的产生的贡献。
（图1，LPS刺激引发各器官细胞因子产生水平分析）
因为基因表达的增加是细胞因子产生和分泌的关键步骤，即使IL-1β分泌依赖于炎症小体，基因表达水平的提升也是其必要条件。因此，上述结果表明脾脏并非唯一的促炎性因子产生源地，而应当将肝脏和肺同样作为炎症细胞因子的来源。
（图2，白三烯调节大鼠脾-肝轴交流以及TNF的产生）
为了进行细胞水平的分析，作者比较了分离自脾脏，肝脏或肺脏的常驻巨噬细胞培养物中细胞因子的表达和分泌情况。结果显示：LPS刺激导致所有的巨噬细胞Tnf表达在统计学上均显著增加，就Tnf表达而言，肺（肺泡）巨噬细胞表达水平仅次于Kupffer细胞。 脾巨噬细胞中Tnf的表达至少比Kupffer细胞低250倍，比肺泡巨噬细胞中的Tnf低至少50倍。
为了直接评估肝脏对LPS诱导的细胞因子产生的贡献，在LPS刺激之前作者给小鼠进行了部分肝切除术。去除了占肝脏质量约70％的肝脏的中叶和左侧叶，而保留了右侧叶和尾状叶以及它们的血管连接。为了避免重要的肝功能丧失风险，作者在大鼠肝切除或对照手术后立即在麻醉下进行实验。与对照组相比，LPS诱导的血浆TNF激增效应在肝切除的大鼠中减少了32％。这种减少与其余器官（脾和肺）中Tnf表达的抑制没有关系。因此，肝切除术导致的血浆TNF的降低反映了肝脏本身对该细胞因子的产生的贡献。
最终，作者发现脾脏中分泌的白三烯B4（LTB4）是驱动TNF产生的关键因素，进而揭示了“脾-肝轴”在调控系统性炎症反应中的作用。结合脾切除术和肝切除术对细胞因子表达和分泌的分析表明，脾脏不仅产生TNF，而且还产生促进肝脏分泌TNF的上游因子。基于质谱的脂质组学分析结果表明，白三烯B4（LTB4）是脾-肝轴中的信使分子。 LTB4对于体内脾-肝通讯以及体外脾巨噬细胞等之间的体液信号传递至关重要。 LPS刺激脾脏巨噬细胞分泌LTB4，从而使Kupffer细胞响应LPS以依赖LTB4受体的方式分泌更多的TNF。这些发现对于进一步了解各个器官如何相互沟通，以调节全身性炎症反应提供了新的思路。（生物谷 Bioon.com）
原始出处：Monique T. Fonseca, Eduardo H. Moretti, Lucas M. M. et al., A leukotriene-dependent spleen-liver axis drives TNF production in systemic inflammation. Science Signaling 20 Apr 2021:
Vol. 14, Issue 679, eabb0969 DOI: 10.1126/scisignal.abb0969
Vol. 14, Issue 679, eabb0969 DOI: 10.1126/scisignal.abb0969
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