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首个甲状腺眼病药物!IGF-1R靶向单抗Tepezza:在各类亚组中显著改善疾病症状,维持长期缓解!

来源:本站原创 2021-04-22 20:46


2021年04月22日讯 /生物谷BIOON/ --Horizon Therapeutics是一家专注于发现、开发和商业化创新药物的生物制药公司,致力于满足罕见、自身免疫和严重炎症性疾病领域的关键未满足医疗需求。近日,该公司宣布,评估Tepezza(teprotumumab-trbw)治疗甲状腺眼病(TED)的2期和3期临床试验的新汇总数据已发表于国际医学期刊《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》(The Lancet Diabetes & Endocrinology)。这些数据进一步证实,Tepezza能显著改善不同亚组TED患者的突眼(眼球膨出)和复视,大多数患者能维持长期的缓解。(文章详见:Teprotumumab for patients with active thyroid eye disease: a pooled data analysis, subgroup analyses, and off-treatment follow-up results from two randomised, double-masked, placebo-controlled, multicentre trials

Tepezza是美国FDA批准的第一种也是唯一一种治疗TED的药物,于2020年1月获批上市,该药是一种全人单克隆抗体(mAb)和胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)靶向制剂。TED是一种严重的、进行性的、威胁视力的罕见自身免疫性疾病,与突眼(眼球膨出)、复视、视力模糊、疼痛、炎症和面部缺陷相关。

文章第一作者、德国约翰内斯古滕贝格大学医学中心医学、内分泌与代谢教授George Kahaly医学博士表示:“该综合分析包括了迄今为止报道的最大规模的TED对照研究人群之一,这使我们能够评估各种患者亚组,包括那些症状被认为更严重的患者。最重要的是,数据清楚地表明,Tepezza减轻了各种水平的疾病严重程度,包括眼球突出和复视,这是TED最难以治疗的进展性表现。此外,在停止治疗后,患者显示出持续的长期改善。”

Horizon公司眼科临床开发执行主任Saba Sile医学博士表示:“这些综合数据启发了我们对Tepezza如何在短期和长期改善TED症状方面的理解。随着我们继续在更广泛的TED甲患者人群中研究Tepezza,我们将应用这些经验,并在未来报告Tepezza在更庞大、更多样化患者群体中的结果。”

甲状腺眼病(TED)(图片来源:mister-sign.info)

在这份报告中,治疗研究结果和后续非治疗数据来自2项24周多中心、双盲、安慰剂对照临床试验,其中患者被随机分组,接受Tepezza(n=84)或安慰剂(n=87)每3周输注给药一次、共给药8次。最后一次治疗研究访视是在第24周,即最后一次输液给药后的3周。在最后一剂Tepezza给药后的7周和51周对治疗反应进行了评估。对突眼和复视的反应进行分析,并对“眼科综合结果”指标进行了事后分析。该综合结果的计算方法是,一只眼在以下至少2种情况的结果出现临床改善、并且2只眼在至少2种情况的结果没有恶化的患者百分比:(1)眼球突出;(2)复视;(3)眼睑肿胀;(4)眼睑开口;(5)眼球运动;(6)临床活动评分。

新的研究发现如下:(1)在最后一剂Tepezza给药后7周,没有出现急性疾病反弹(不再满足突眼、复视或眼科综合结果的患者百分比增加)的迹象。(2)最后一剂Tepezza给药后7周,观察到治疗反应,包括突眼(87%,n=62/71)、复视(66%,n=38/58)、眼科综合结果(92%,n=66/72)。(3)对综合眼科结果的事后分析表明,81%(68/84)的Tepezza患者和44%(38/87)的安慰剂患者在第24周有反应。(4)对于那些有长期停药数据的患者,最后一剂Tepezza给药后51周,也观察到高比例的反应:突眼(67%,n=38/57)、复视(69%,n=33/48)、综合结果(83%,n=48/58)。

Tepezza治疗效果

难治性患者第24周疗效观察:在一项事后分析中,Tepezza治疗的疾病较严重的患者(眼球突出≥3mm和/或不稳定或持续复视的患者)以及基线时疾病较轻的患者,在眼球突出和复视方面都有显著改善。具体数据为:(1)在病情较重的患者中,Tepezza组与安慰剂组相比突眼反应(79%[n=50/63] vs 9%[n=11/65];p<0.0001)和复视反应(68%[n=38/56] vs 31%[n=15/49];p<0.0001)均较高。(2)在病情较轻的患者中,Tepezza组与安慰剂组相比突眼反应(71%[n=15/21] vs 9%[n=2/22];p<0.0001)和复视反应(80%[n=8/10] vs 30%[n=3/10];p=0.015)也均较高。在事后分析中,接受Tepezza治疗的低基线CAS亚组(4或5)和高CAS亚组(6或7)的患者在眼球突出和复视方面与安慰剂组相比有统计学意义的改善。总体反应和CAS 0或1反应也有所改善。

3期研究的事后分析表明,在接受Tepezza治疗的患者中,血清促甲状腺素结合抑制性免疫球蛋白(TBII)基线水平较高(≥10 IU/L)或较低(<10 IU/L)的患者均具有突眼反应(平均减少-3.65 mm和-3.01 mm),2组间无显著性差异(p=0.43)。在TBII基线水平较高的患者中,Tepezza治疗组有71%(10/14)的患者复视改善,而安慰剂组有23%(3/13)的患者复视改善(p=0.0046)。

依从性和安全性:Tepezza治疗组(n=76/84)和安慰剂组(n=79/87)中近91%的患者完成了随机双盲治疗期。在随访期间没有发现新的安全问题,作为汇总分析的一部分,在24周治疗期间也没有发现新的安全问题。在那些经历过不良事件的患者中,大多数在随访期间强度为轻度到中度(1级或2级)。根据试验研究者的评估,在随访期间,没有出现与Tepezza治疗相关的严重不良事件。没有发现影响安全性或疗效的抗药抗体。在Tepezza最常见的不良反应中,肌肉痉挛(18%,95%CI:7.3-28.7)、听力损失(10%)和高血糖(8%,95%CI:1.7-15.0)与安慰剂的风险差异最大。听力损伤事件均被归类为非严重事件,所有患者均继续研究,无事件恶化或停止治疗。

甲状腺眼病(TED)是一种进行性的、致衰性的自身免疫性疾病,活动性疾病窗口有限,在此期间无需手术干预即可治疗。虽然TED经常发生在甲状腺功能亢进或格雷夫病(Grave’s disease,甲状腺机能亢进)患者身上,但它是一种独特的疾病,由自身抗原激活眼眶内细胞上IGF-1R介导的信号复合物引起。这会导致一连串的负面效应,造成长期的、不可逆转的损害。活动性TED持续长达3年,其特征是眼后炎症和组织扩张。随着TED的进展,它会造成严重的损害,包括眼睛突出(眼球突出)、斜视(眼球错位)、复视(两个视觉),并且在某些情况下会导致失明。

在以前,患者必须经历活动性TED,直至疾病变得不活跃(这通常会留下永久性和视力受损的后果),然后才能进行复杂而昂贵的手术,但手术可能永远无法恢复视力或外观。TED患者经常经历长期的功能、心理和经济负担,包括不能工作和从事日常生活活动。

Tepezza的活性药物成分teprotumumab是一种全人IgG1单抗,靶向胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R),开发用于中度至重度甲状腺眼病(TED)的治疗,该病通常与格雷夫病(Grave’s disease,甲状腺机能亢进)相关。OPTIC研究中,接受teprotumumab治疗的患者眼球突出发生了前所未有的减少,而这目前只有在活动性疾病结束后才能通过手术治疗。

Tepezza的批准上市,为临床医生提供了第一种药物,在活动性TED期间除了治疗其他痛苦的症状之外,来减少眼球突出。Horizon公司还将开展一项上市后研究,在更大的患者群体中评估Tepezza的安全性,同时还将评估复治率与患者治疗时间长短的关系。(生物谷Bioon.com)

原文出处:New Integrated Data and Follow-up Outcomes From Two TEPEZZA (teprotumumab-trbw) Pivotal Trials Published in The Lancet Diabetes & Endocrinology
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