Cancer Discovery：识别出有望帮助开发耐药性结直肠癌疗法的新型遗传性药物靶点

2021年4月19日 讯 /生物谷BIOON/ --结直肠癌俗称为肠癌，其是英国第四大常见的癌症类型，每年在英国都有大约42，300名个体会被确诊为结直肠癌。靶向性疗法、化疗和免疫疗法通常被用来治疗错配修复缺陷（dMMR，mismatch repair-deficient）/微卫星不稳定水平较高（MSI-H）的结直肠癌患者（CRC），然而靶向性疗法和化疗的临床治疗效果往往受到了癌细胞耐药性和药物毒性的限制，大约有一半接受免疫疗法的患者会对免疫检查点抑制剂产生耐药性，Werner综合征的ATP依赖性的螺旋酶（WRN）缺失在dMMR/MSI-H细胞中就是一种合成致死性的形式。

图片来源：https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/04/08/2159-8290.CD-20-1508

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Werner helicase is a synthetic-lethal vulnerability in Mismatch Repair-Deficient Colorectal Cancer Refractory to Targeted Therapies， Chemotherapy and Immunotherapy”的研究报告中，来自桑格学院研究所等机构的科学家们通过研究表示，靶向作用特殊的癌症生存基因或有望帮助开发治疗结直肠癌的新型靶向性疗法。

文章中，研究人员利用先进的患者机体衍生的类器官模型在已经对标准化疗法产生耐药性的癌症中收集WRN遗传依赖性的相关信息。研究者表示，开发出靶向作用WRN的新型药物或有望帮助开发新型疗法来治疗对其它疗法没有反应的癌症患者，而且相关研究结果还能揭示哪种肿瘤会表现出WRN依赖性，同时或能让临床医生更好地识别出哪些患者更能因潜在的靶向性疗法而获益。

本文研究结果基于科学家们所开发的癌症依赖性图谱（Cancer Dependency Map），该图谱能提供一种重要的举措来为精准化癌症疗法提供详细的规则手册帮助更多患者进行有效的治疗。DNA的错配修复（MMR）是细胞中识别并修复DNA复制过程中自然发生错误的过程，当这一过程受损时，其就会导致微卫星不稳定性（由于插入或碱基删除所致的DNA复制不准确性），这在多种类型的癌症中非常常见，在结直肠癌中，大约10%-15%的患者都会表现出微卫星不稳定性。

dMMR CRC临床前模型中WRN的依赖性图谱。

图片来源：Gabriele Picco, et al. Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1508

此前研究中，研究人员发现，WRN或能作为治疗携带微卫星不稳定性癌细胞新型疗法的潜在靶点，这项研究中，他们利用携带损伤的错配DNA修复的结直肠癌最大的细胞集合进行研究（共60和独特模型）后证实，通过CRISPR技术一直WRN或能降低癌细胞的生长；值得注意是的，研究人员首次发现，对当前疗法（化疗、靶向性疗法或免疫疗法）产生耐药性的癌细胞或能保留对WRN的生存需求；因此其或许有望作为未来药物疗法开发的重要靶点，尤其是在一些致死性疾病的环境中，此外研究人员还需要深入研究来开发WRN靶向性药物，并观察是否这些疗法能代替当前疗法或与其联合使用。

研究人员还发现，参与错配修复的特殊基因的改变或与也与WRN的依赖性有关，而理解参与该通路的多个基因的信息或能帮助识别特殊的生物标志物，并确定哪些癌症对于阻断WRN非常敏感。研究者Gabriele Picco指出，通过进行国际合作并获得关于错配修复缺陷的结直肠癌模型的最大集合，如今我们已经基于此前研究发现，WRN的依赖性在对当前疗法产生耐受性的癌症中扮演着关键角色，而开发特殊的患者衍生的模型则能帮助科学家们更深入地理解参与WRN依赖性的遗传性改变，这对于全面揭开遗传易感性的基础并开发新型疗法是非常关键的。

dMMR CRC临床前模型中WRN的依赖性图谱。

图片来源：Gabriele Picco, et al. Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1508

如果没有开发出这些特殊的患者衍生的类器官，研究人员就无法得到相关的研究结果，因为这些类器官模型能帮助研究人员调查对多种疗法产生耐药性的癌症遗传易感性；对疗法产生耐药性的癌症往往对于研究人员而言极具挑战，而开发新型模型或能提供一种方法来帮助开发治疗相关癌症的新型疗法。本文研究的另外一项有趣的发现是，特定的MMR通路基因失活或会影响WRN的依赖性，这就为阐明WRN依赖性的机制提供了新的见解，并能帮助有效区分依赖WRN基因的癌症的新型生物标志物，且能帮助识别出哪些患者会对WRN抑制剂的治疗获得一定的效益。

综上，研究者表示，理解癌症的弱点帮助进行精准化的治疗或是癌症依赖性图谱开发的目标，本文研究提出，WRN或能作为结直肠癌药物疗法开发的新型靶点，同时这对于研究其它能表现出微卫星不稳定性的癌症而言也非常重要。如果相关药物能被成功开发，那么其或能作为一种新型疗法来帮助治疗对当前多种疗法产生耐药性的癌症患者。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Gabriele Picco, Chiara Maria Cattaneo, Esmee J. van Vliet,  et al. Werner helicase is a synthetic-lethal vulnerability in Mismatch Repair-Deficient Colorectal Cancer Refractory to Targeted Therapies, Chemotherapy and Immunotherapy, Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1508