Cell Rep: 组成型免疫反应如何重塑果蝇呼吸道？

来源：本站原创 2021-04-10 22:42

呼吸道的广泛性重塑是哮喘或慢性阻塞性肺病（COPD）之类的慢性肺部炎症的主要特征。为了阐明在呼吸道中失调的免疫应答对于重塑过程的重要性，来自德国基尔大学的Thomas Roeder团队等人建立了一个匹配的果蝇模型。作者发现，触发呼吸道细胞中的Imd（免疫缺陷）途径可引起整个肺脏全范围的重塑。这种结构性的重塑包括上皮结构的混乱和全面的上皮增厚。研究表明，这些结

2021年4月10日讯/生物谷BIOON/---呼吸道的广泛性重塑是哮喘或慢性阻塞性肺病（COPD）之类的慢性肺部炎症的主要特征。为了阐明在呼吸道中失调的免疫应答对于重塑过程的重要性，来自德国基尔大学的Thomas Roeder团队等人建立了一个匹配的果蝇模型。作者发现，触发呼吸道细胞中的Imd（免疫缺陷）途径可引起整个肺脏全范围的重塑。这种结构性的重塑包括上皮结构的混乱和全面的上皮增厚。研究表明，这些结构变化不依赖于Imd途径的引发的NF-κB的激活。取而代之的是，必须激活Idd途径的另外一部分信号通路，该信号在Tak1的下游，包含JNK和FoxO信号的激。研究结果表明，靶向呼吸道中的JNK和FoxO信号可能是治疗肺脏慢性炎症的一种有前途的策略。

（图片来源：www.cell.com）

在这项研究中，作者利用果蝇简单的呼吸道结构和此前建立的遗传操作技术，研究了呼吸道上皮细胞中组成型激活的先天性免疫信号转导的结果。为了实现这一目标，作者使用了一种叫做UAS的系统，该系统允许模式识别受体PGRP-LC和-LE在呼吸道中特异性表达。正如预期的那样，无论使用的是PGRP-LC还是PGRP-LE，Imd途径的激活导致所有主要抗菌肽基因的表达显著增加。

（图1，Imd组成型表达导致呼吸道上皮细胞增厚）

除了抗菌肽的过度表达外，持续的Imd激活还引起了果蝇呼吸道上皮层的增厚。这种细胞增厚伴有呼吸道上皮细胞规则性的丧失，导致细胞-细胞边界模糊。上皮增厚发生在整个呼吸道系统中，其厚度整体增加了几倍，该表型无论PGRP-LC或PGRP-LE是否在异位过表达均能够出现。

PGRP-LC过表达引发呼吸道上皮细胞中持续的Imd激活还引起了其他的局部变化，包括部分黑色化和液体浸润。此外，与相应的对照（相比，PGRP-LC过表达的幼虫显示出新的末端气道分支的异常萌芽。

（图2，Imd介导NF-kB激活）

增生（Hyperplasia）或化生（metaplasia，即上皮细胞功能丧失）可能是上皮增厚的原因，也是呼吸道组织数量增加的结果。对此，作者分析了PGRP-LC过表达的果蝇呼吸道的所有不同分支中每单位长度的细胞核数以及平均核面积。定量分析结果显示，过表达组与对照组相比细胞核数最多增加了2倍，尽管它们仍以单层形式组织。而且，过表达PGRP-LC的呼吸道上皮细胞核的大小比以内源性水平表达PGRP-LC的呼吸道上皮细胞核大至少1.5倍。这两个方面都是增生和化生的特征，这也是慢性炎性肺疾病的标志。

进一步，作者对Imd信号激活引发上述表型背后的分子机制进行了详细研究，结果显示：Imd的激活引发低水平的NF-kB的激活，而TAK1与JNK在信号转导过程中扮演了十分重要的角色。此外，FoxO的激活依赖于JNK，并且促进了呼吸道上皮细胞增厚等表型的产生。（生物谷 Bioon.com）

原始出处：Christina Wagner, Karin Uliczka, Judith Bossen. Constitutive immune activity promotes JNK- and FoxO-dependent remodeling of Drosophila airways. Cell Reports. (2021).DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108956

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