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Cancer Research:新发现!CKAP2L耦联转录延伸和非小细胞肺癌进展

来源:本站原创 2021-04-09 11:43

染色体不稳定性(Chromosomal instability, CIN)是克隆多样性(clonal diversification)和肿瘤内异质性(intratumor heterogeneity)的驱动因素,提供了有助于肿瘤进展的遗传多样性。据估计,大约80%的实体癌,包括非小细胞肺癌(non–small cell lung cancer, NSCLC),具有CIN的特征,且可影响肿瘤的生长和治疗反应。然而,CIN与肿瘤进展的分子机制仍不清楚。近日来自英国曼彻斯特大学的Michela Garofalo课题组在Cancer Research上发表题为CKAP2L Promotes Non–Small Cell Lung Cancer Progression through Regulation of Transcription Elongation的文章,证实CKAP2L可以通过转录延伸调控致癌功能,靶向CKAP2L可增强NSCLC患者的治疗反应。


DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1968

为了找出与CIN相关的新因子,作者分析了来自TCGA的517例肺腺癌患者的原发肿瘤的基因表达数据,并与59例正常肺样本进行了比较。生物信息学分析发现许多基因在肿瘤样本中显著过表达,与高拷贝数变异和CIN相关,进一步的相关性分析证实了这些基因可能参与CIN。接下来作者利用小规模RNAi筛选实验筛选与CIN和迁移能力均相关的基因,鉴定出细胞骨架相关蛋白2-like (cytoskeleton-associated protein 2-like, CKAP2L)可能作为一种潜在的致癌基因。对人肺腺癌103个样本的组织芯片检测发现,与正常肺组织相比,原发肺腺癌样本和转移性组织中CKAP2L表达水平显著升高。


Identification of CKAP2L as CIN-associated gene and prognostic factor in human lung adenocarcinoma

进一步作者发现KRAS和MYC可以调控CKAP2L的表达,CKAP2L的表达对于维持(体外和体内)肺癌的增殖和生长是十分重要的,缺失CKAP2L抑制肿瘤生长。


CKAP2L is required for lung tumor progression in vitro and in vivo

机制上,通过质谱分析作者发现CKAP2L直接与RNA Pol II相互作用,缺失CKAP2L后RNA合成受到抑制。ChIP-Seq分析显示缺失CKAP2L可以降低RNA Pol II在细胞周期相关等基因上的结合。RNA Pol II的转录周期调节发生在三个阶段:起始、延伸和终止。后续研究证明CKAP2L在RNA Pol II转录延伸的调控中扮演了重要的角色,尤其是参与细胞周期调控和有丝分裂微管细胞骨架组织的基因。


CKAP2L regulates transcription elongation

RNA Pol II的Ser2磷酸化是转录延伸的标志。作者发现敲低CKAP2L降低了RNA Pol II的Ser2磷酸化水平,而不影响Ser5磷酸化水平。已经证实,周期蛋白依赖的激酶CDK9 与周期蛋白T(cyclin T)形成转录延伸因子b (transcription elongation factor b, P-TEFb),磷酸化RNA Pol II Ser2,以促进转录延伸。但是CKAP2L并不影响CDK9的表达,表明CKAP2L调控RNA Pol II Ser2磷酸化可能与P-TEFb招募无关。此外, CKAP2L缺失显著增加了NSCLC细胞对CDK9抑制剂alvocidib的敏感性,导致细胞增殖显著减少,细胞死亡增加。



CKAP2L promotes RNA Pol Il Ser2 phosphorylation independently of CDK9

总之,这些发现阐明了CKAP2L(一种参与CIN的蛋白)促进癌症进展的分子机制,并表明抑制其表达可能是解决CIN诱导的肿瘤异质性、肿瘤进展和耐药性的一种新的治疗策略。(生物谷bioon)

参考文献:CKAP2L Promotes Non–Small Cell Lung Cancer Progression through Regulation of Transcription Elongation. Tiziana Monteverde, Sudhakar Sahoo, Manuela La Montagna, Peter Magee, Lei Shi, Dave Lee, Robert Sellers, Alexander R. Baker, Hui Sun Leong, Matteo Fassan and Michela Garofalo. Cancer Res April 1 2021 (81) (7) 1719-1731; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1968



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