Hepatology:科学家建立新的肝内胆管癌小鼠模型，并鉴定到重要癌症发生相关基因
来源：本站原创 2021-04-02 15:59
科学家开发了一种新的小鼠胆管癌模型，很好地再现了人类胆管癌肿瘤发生，并发现了TNS4在肿瘤进展过程中的重要作用。
肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA)的预后不佳，很大原因是由于诊断不够及时造成的，因此iCCA的早期诊断和及早治疗是提高疾病治愈效果的必要条件，但有关肝内胆管癌前体病变的起始和发展的信息有限。近日，来自比利时鲁汶大学的Frédéric P. Lemaigre团队在Hepatology杂志上发表题为A novel mouse model of cholangiocarcinoma uncovers a role for Tensin-4 in tumor progression 的文章，称开发了一种新的小鼠模型，很好地再现了人类iCCA肿瘤发生，并发现了TNS4在肿瘤进展过程中的重要作用。
使用真实再现人类肿瘤发生过程的实验模型来识别驱动癌前病变形成及其向侵袭性肿瘤发展的机制是非常有必要的。为此，作者建立了一种新的小鼠模型，该模型结合了胆管细胞特异性表达的KrasG12D和DDC (3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine)饮食诱导的炎症反应。结果显示，在胆管细胞中表达KrasG12D并饲喂DDC饮食的小鼠发生了胆管炎、导管增生、导管内乳头状肿瘤(intraductal papillary neoplasms of bile ducts, IPNBs)和最终的iCCA。与人类iCCA一致，MAPK, AKT, Notch, TGF和ERBB信号通路在该小鼠模型肿瘤发生过程中同样均被激活。上述结果表明该模型可以成功模拟胆管炎患者中iCCA的发展。
Biliary lesions develop following diet-induced chronic cholangitis and cholangiocyte-specific expression of KrasG12D
为了深入了解肿瘤进展的机制，我们研究了该小鼠肿瘤模型中的导管增生、IPNBs和iCCAs的转录组学。发现IPNB和iCCAs的表达谱非常相似，支持iCCA来源于IPNBs。作者进一步对两者的差异基因进行了研究，发现粘着斑蛋白(focal adhesion protein) TNS4在小鼠模型和人类iCCAs中均明显高表达，表明Tensin-4可能在iCCAs进展过程中发挥重要作用。
Differentially expressed genes between IPNB and iCCA
进一步研究证明KRAS可以通过SOX17来转录上调TNS4的表达，过表达TNS4可以促进细胞的增殖和迁移以及肿瘤的生长。且SOX17和TNS4在人肿瘤样本中的表达具有正相关。
TNS4 is stimulated by KRASG12D and promotes cell migration and tumor growth
综上，该研究弥补了目前iCCAs小鼠模型的不足，利用新建立的模型，鉴定到KRAS-SOX17-TNS4信号轴在iCCAs中的作用，为临床靶点选择提供了理论基础。（生物谷bioon）
参考文献：Di-Luoffo et al., A novel mouse model of cholangiocarcinoma uncovers a role for Tensin-4 in tumor progression. Hepatology. 2021 Mar 26.
doi: 10.1002/hep.31834
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