Cancer Cell: 科学家找到转录因子IKZF3突变导致B细胞瘤的原因
来源：本站原创 2021-03-25 13:24
转录因子IKZF3的热点突变通过转录失调诱导B细胞瘤形成
IKZF3热点突变(IKZF3-L162R)被认为是慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)的驱动基因，但其功能尚不清楚。Dana-Farber癌症研究所Catherine J. Wu研究小组取得一项新突破，以A hotspot mutation in transcription factor IKZF3 drives B cell neoplasia via transcriptional dysregulation为题发表在最近Cancer Cell杂志上。作者发现突变体Ikzf3改变了DNA结合特异性和靶点选择，导致B细胞受体(B cell receptor, BCR)信号通路的过度激活，核因子kB (nuclear factor kB, NF-kB)的过度表达，在老年小鼠中出现CLL样疾病的发生。人类携带IKZF3突变或IKZF3高表达的CLL同样显示BCR过度表达，且对BCR信号通路抑制剂ibrutinib敏感性降低。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.02.003
为了在体内研究IKZF3 L161R点突变的影响，作者构建了条件性的Knock-in小鼠模型，利用Cd19-cre系统，实现在B细胞特异性地表达IKZF3 L161R，因此本文中共出现三种基因型小鼠，分别是Cd19-Cre；Ikzf3+/+， hereafter Ikzf3WT)， heterozygous (Cd19-Cre；Ikzf3fl/+， hereafter Ikzf3Het)， and homozygous mutant (Cd19-Cre；Ikzf3fl/fl， hereafter Ikzf3Homo) 小鼠。
Conditional expression of Ikzf3-L161R mutation in a mouse model
接下来，作者利用流式细胞仪技术对B220+CD5+ CLL样细胞进行了监测。结果显示，在Ikzf3WT小鼠中，直到24月，也无CLL样细胞出现；相反，36%（11/30）Ikzf3Het小鼠和3%（3/30）Ikzf3Homo小鼠在18-24月期间均出现CLL样细胞，同时呈现出增大的脾脏，表明IKZF3 L161R点突变是一个CLL的驱动因素。
L161R mutation is sufficient to generate murine CLL-like disease
为了探索分子机制，作者对分离的脾脏B细胞（Ikzf3WT vs. Ikzf3Homo）做了RNA-seq和ChIP-seq(抗IKZF3)。RNA-seq结果显示有402个上调的和742个下调基因，Gene ontology (GO)分析，显示变化基因多于免疫调节(immune regulation)相关。ChIP-seq结果显示Ikzf3WT 和Ikzf3Homo细胞中分别鉴定到3794和2795个peak，但是只有910个是共同的，表明Ikzf3突变改变了其DNA结合特异性。进一步作者利用Cistrome-GO、组蛋白修饰的ChIP-seq和ATAC-seq发现Ikzf3获得性功能突变直接改变下游基因启动子处的结合来激活基因表达，而不是通过改变广泛的组蛋白修饰。
Ikzf3 mutation alters DNA binding and target selection
后续进一步研究作者发现Ikzf3突变可以上调激酶LYN，从而导致致癌性BCR/NF-kB信号轴的过度激活，驱动CLL的生成和维持白血病细胞的生存。这一结果也在人CLL样本中获得了验证，同时较高IKZF3表达有较差预后。
为了探索IKZF3对BCR信号通路抑制剂ibrutinib敏感性的影响，作者对未治疗和ibrutinib治疗好的病人样本进行了单细胞测序，显示与未治疗时候相比，CLL细胞中IKZF3表达量有所增加，暗示抑制剂ibrutinib对于高表达IKZF3的CLL细胞具有选择性，也表明IKZF3突变或者高表达可能赋予了ibrutinib暴露下CLL细胞更强的适应性。重要的是，作者发现较低表达IKZF3的相比，IKZF3高表达或者突变的细胞表现出更弱的ibrutinib响应率。
IKZF3 as a key regulator of BCR signaling and drug response in human CLLs
总之，该文是一篇经典的肿瘤学文章，涵盖了小鼠动物模型，人样本，表型分析以及各种测序结果分析。整篇文章揭示了IKZF3突变在CLL中的致癌功能和分子机制，希望根据分子机制来指导目前临床治疗策略，如克服IKZF3介导的BCR抑制剂耐药的必要性。(生物谷bioon)
参考文献：Lazarian et al.， A hotspot mutation in transcription factor IKZF3 drives B cell neoplasia via transcriptional dysregulation. Cancer Cell 39， 380–393， March 8， 2021. https：//doi.org/10.1016/j.ccell.2021.02.003. PMID： 33689703
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