新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » 癌症研究 » Cancer Cell: 科学家找到转录因子IKZF3突变导致B细胞瘤的原因

Cancer Cell: 科学家找到转录因子IKZF3突变导致B细胞瘤的原因

来源:本站原创 2021-03-25 13:24

IKZF3热点突变(IKZF3-L162R)被认为是慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)的驱动基因,但其功能尚不清楚。Dana-Farber癌症研究所Catherine J. Wu研究小组取得一项新突破,以A hotspot mutation in transcription factor IKZF3 drives B cell neoplasia via transcriptional dysregulation为题发表在最近Cancer Cell杂志上。作者发现突变体Ikzf3改变了DNA结合特异性和靶点选择,导致B细胞受体(B cell receptor, BCR)信号通路的过度激活,核因子kB (nuclear factor kB, NF-kB)的过度表达,在老年小鼠中出现CLL样疾病的发生。人类携带IKZF3突变或IKZF3高表达的CLL同样显示BCR过度表达,且对BCR信号通路抑制剂ibrutinib敏感性降低。


https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.02.003


为了在体内研究IKZF3 L161R点突变的影响,作者构建了条件性的Knock-in小鼠模型,利用Cd19-cre系统,实现在B细胞特异性地表达IKZF3 L161R,因此本文中共出现三种基因型小鼠,分别是Cd19-Cre;Ikzf3+/+, hereafter Ikzf3WT), heterozygous (Cd19-Cre;Ikzf3fl/+, hereafter Ikzf3Het), and homozygous mutant (Cd19-Cre;Ikzf3fl/fl, hereafter Ikzf3Homo) 小鼠。


Conditional expression of Ikzf3-L161R mutation in a mouse model

接下来,作者利用流式细胞仪技术对B220+CD5+ CLL样细胞进行了监测。结果显示,在Ikzf3WT小鼠中,直到24月,也无CLL样细胞出现;相反,36%(11/30)Ikzf3Het小鼠和3%(3/30)Ikzf3Homo小鼠在18-24月期间均出现CLL样细胞,同时呈现出增大的脾脏,表明IKZF3 L161R点突变是一个CLL的驱动因素


L161R mutation is sufficient to generate murine CLL-like disease

为了探索分子机制,作者对分离的脾脏B细胞(Ikzf3WT vs. Ikzf3Homo)做了RNA-seq和ChIP-seq(抗IKZF3)。RNA-seq结果显示有402个上调的和742个下调基因,Gene ontology (GO)分析,显示变化基因多于免疫调节(immune regulation)相关。ChIP-seq结果显示Ikzf3WT 和Ikzf3Homo细胞中分别鉴定到3794和2795个peak,但是只有910个是共同的,表明Ikzf3突变改变了其DNA结合特异性。进一步作者利用Cistrome-GO、组蛋白修饰的ChIP-seq和ATAC-seq发现Ikzf3获得性功能突变直接改变下游基因启动子处的结合来激活基因表达,而不是通过改变广泛的组蛋白修饰。


Ikzf3 mutation alters DNA binding and target selection

后续进一步研究作者发现Ikzf3突变可以上调激酶LYN,从而导致致癌性BCR/NF-kB信号轴的过度激活,驱动CLL的生成和维持白血病细胞的生存。这一结果也在人CLL样本中获得了验证,同时较高IKZF3表达有较差预后。

为了探索IKZF3对BCR信号通路抑制剂ibrutinib敏感性的影响,作者对未治疗和ibrutinib治疗好的病人样本进行了单细胞测序,显示与未治疗时候相比,CLL细胞中IKZF3表达量有所增加,暗示抑制剂ibrutinib对于高表达IKZF3的CLL细胞具有选择性,也表明IKZF3突变或者高表达可能赋予了ibrutinib暴露下CLL细胞更强的适应性。重要的是,作者发现较低表达IKZF3的相比,IKZF3高表达或者突变的细胞表现出更弱的ibrutinib响应率。


IKZF3 as a key regulator of BCR signaling and drug response in human CLLs

总之,该文是一篇经典的肿瘤学文章,涵盖了小鼠动物模型,人样本,表型分析以及各种测序结果分析。整篇文章揭示了IKZF3突变在CLL中的致癌功能和分子机制,希望根据分子机制来指导目前临床治疗策略,如克服IKZF3介导的BCR抑制剂耐药的必要性。(生物谷bioon)



参考文献:Lazarian et al., A hotspot mutation in transcription factor IKZF3 drives B cell neoplasia via transcriptional dysregulation. Cancer Cell 39, 380–393, March 8, 2021. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.02.003. PMID: 33689703

本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


相关标签

最新会议 培训班 期刊库