为何肠道菌群和多种自身免疫性疾病的发生存在明显关联？

2021年2月24日 讯 /生物谷BIOON/ --人类机体的免疫系统是非常强大且复杂的，其必须时刻保持警惕，并且能够区分敌人和朋友；然而很不幸的是，其并不总是会正常发挥作用，有时甚至会攻击自身的细胞，并诱发多种自身免疫性疾病，包括多发性硬化症和风湿性关节炎等。目前研究人员并不清楚到底是什么原因导致免疫系统发生错误，为了寻找答案，越来越多的研究开始关注机体中生存的数万亿个微生物，其被称之为机体的微生物组/微生物群。

图片来源：pursuit.unimelb.edu.au

对双胞胎的研究结果表明，生活方式或环境等因素在自身免疫性疾病发生过程中扮演着关键角色，如果你只看到了双胞胎中的一致率，即两个双胞胎个体表现出的相同特征，比如多发性硬化症等，仅有30%是遗传的；因此剩下的肯定是环境因素了，许多不同的环境因素被推测会影响自身免疫性疾病的发生风险，包括饮食等。

盐分

此前研究者Kleinewietfeld等人通过研究发现，高盐分饮食会影响机体的免疫系统，包括负责炎症发生的细胞，炎症是机体抵御感染不可或缺的一部分，然而，如果炎性水平持续过高，其救护导致组织和器官损伤。免疫系统会在促进炎症的细胞和调节炎症的细胞之间小心地保持平衡状态，研究者推测，饮食或许会干扰这种平衡，至少部分是这样，其会通过直接影响免疫细胞的功能或间接影响肠道微生物组的功能来实现；于是研究人员就想通过研究分析特定的饮食因素是如何影响肠道微生物组的以及其与免疫系统变化之间的关联。

研究人员发现，高盐分饮食会特异性地剔除肠道中有益的微生物群落，比如乳酸菌，其是一种机体肠道中最常见的友好细菌，乳酸菌种类很多，其中一些会用于制作酸奶、奶酪和酸菜的商业生产等。研究人员在人类机体中进行了一项小规模的试点研究，尽管规模较小也令人非常震惊，因为它们直观地发现了参与者肠道中乳酸菌水平下降了。在短短几天内，研究人员就能看到那些每天多吃6克盐的人群所表现出的差异，其不仅血压会升高，而且机体中有着更多促炎性的免疫细胞，及更少的乳酸菌。

代谢产物

研究者Kleinewietfeld说道，近距离观察发现，乳酸菌能通过释放代谢产物来抑制免疫系统的功能，这种效应（促炎性免疫细胞水平的增加）或许是基于乳酸菌所产生的代谢产物的改变，因为其在体外对免疫细胞有着抑制性的作用，如果体内乳酸菌水平较少的话，这种抑制作用就会消失。

目前这项研究尚处于早期阶段，后期还需要进一步研究来理解高盐分饮食对机体微生物组的长期影响，相关研究在健康志愿者机体中进行，因此研究者非常有必要来检测饮食改变对特定疾病的影响；然而，对微生物组的研究也为那些无法有效治疗的自身免疫性疾病的治疗提供了新的思路。原发性硬化性胆管炎（PSC）就是一个非常典型的例子，这种罕见的疾病会导致胆管堵塞，进而损伤肝脏健康。除了肝脏移植，目前这种疾病并没有有效的治疗手段，而且这也是挪威人群进行肝脏移植最常见的指征。

肠道

诱发这种疾病的原因目前研究人员并不清楚，但有迹象表明，自身免疫特性和微生物组之间的改变或许存在一定关联，许多PSC患者还患有其它自身免疫性疾病，而且一些与该疾病相关的基因也与患者机体自身的免疫特性有关；尤其是其与肠道之间存在强关联性。其中高达80%的患者都患有炎性肠病；研究者Hov博士指出，这或许就向我们表明，肠道中所发生的一些改变对于肝脏疾病很重要，这或许与肠道微生物组直接相关。此前对PSC患者肠道中的细菌进行研究发现，其与健康人群存在明显差异，所以这就是研究的出发点，患者与健康人群机体的肠道微生物组并不相同，但研究人员并不清楚是否这是诱发疾病的原因，或者是否疾病会诱发这种改变。

而解决这一问题的部分答案可能来自于研究患者移植后的情况，大约三分之一的PSC患者会在几年内再次发病，从而在其新移植的肝脏中不断积累损伤。这或许就是相当有力的证据，揭示了一些来自于肝脏外部的改变在攻击肝脏。其中一种解释就是微生物的代谢产物进入了血液中，从而就直接从肠道进入到了肝脏。然而，发现哪些代谢产物会诱发疾病对于研究者而言或许是一项巨大的挑战，研究者Hov将肠道微生物组比喻为一个生化工厂，在这项研究计划中，他使用了多年来从复发性疾病患者机体中收集的数百个样本，并将其与通过移植实现疾病治愈的患者进行比较分析。目前他正在对血液样本中成千上万种不同的代谢产物进行筛选来寻找与疗法预后相关的模式；从此前的分析结果中，他们已经发现了患者机体代谢特定必要营养物质的方式发生了显著的改变，包括一些氨基酸和B族维生素；于是研究人员推测，微生物组的改变或能减少机体对必须营养物质的摄取，从而就会影响肝脏疾病的发生。

图片来源：Lumen Learning

粪便移植

如果能够找到驱动疾病发生的代谢产物，研究人员希望他们能够开始一项新的研究来测试疗法在改变肠道微生物组平衡上的效果，比如益生菌或粪便移植疗法等。研究者Hov说道，如果你真的可以利用微生物组做一些事情的话，你就可以改变它，或许也可以治疗它，因此如果你患有一种没有疗法能治疗的疾病，那么锁定肠道微生物或许会给你带来意外的收获。

正是这种希望促使了更多科学家们开始研究微生物组在疾病发生过程中扮演的关键角色，然而，我们机体中微生物群落的混合物是极度复杂的，即使像研究者Kleinewietfeld等人能够确定精确的故障发生机制，后期如何修复这种故障依然是一大挑战；通过操控微生物组来提供治疗多种疾病的新型疗法，目前研究人员或许仅仅还停留在表面上。后期他们还有很多工作需要去做，目前研究人员才刚刚开始理解如何如何在疾病治疗方面有效利用微生物组来帮忙。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Sodium Chloride Drives Autoimmune Disease by the Induction of Pathogenic Th17 Cells

【2】Environmental modulators of the immune cell balance in health and disease

【3】Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease

【4】The gut microbial profile in patients with primary sclerosing cholangitis is distinct from patients with ulcerative colitis without biliary disease and healthy controls

【5】Recurrent disease in the liver transplant： window to identify and stop gut signals driving autoimmunity

【6】Why gut bacteria are becoming key suspects in autoimmune diseases

by Ian Le Guillou， Horizon Magazine， Horizon： The EU Research & Innovation Magazine