Science子刊解读！驯服肉毒杆菌毒素来递送药物，有望治疗一系列神经系统疾病

2021年1月15日讯/生物谷BIOON/---肉毒中毒（botulism，指的是肉毒杆菌毒素中毒）虽然罕见，但可导致瘫痪，并有可能致命。它是由肉毒杆菌（Clostridium botulinum）产生的破坏神经的毒素引起的--这是已知最强的毒素。这些毒素通常存在于被污染的食物中（家用罐头是主要罪魁祸首）。婴儿也可能因为摄入蜂蜜、土壤或灰尘中的肉毒杆菌孢子而出现肉毒中毒，随后这种细菌在他们的肠道内定植并产生毒素。

一旦出现瘫痪，除了等待这些毒素逐渐消失，没有其他方法可以加以逆转。严重的肉毒中毒患者可能需要靠呼吸机维持数周或数月。但是，在一项新的研究中，一种新的治疗方法和递送载体可能会改变这种情况。相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上的标题为“Delivery of single-domain antibodies into neurons using a chimeric toxin–based platform is therapeutic in mouse models of botulism”的论文中。

图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aaz4197。

论文通讯作者、波士顿儿童医院泌尿科研究员Min Dong博士说，“存在解毒剂，但是它们仅在这些毒素进入运动神经元之前起作用。我们开发的是第一种可以在这些毒素进入神经元内部后消除它们的疗法。”

如果在人类中得到证实，这种疗法将代表着治疗肉毒中毒的突破。在小鼠身上，它成功进入神经元内部，在数小时内逆转了肌肉瘫痪，并使小鼠能够抵抗致命剂量的肉毒杆菌毒素。

让毒素引路

Dong和他的同事们需要克服过去阻碍肉毒中毒得到有效治疗的两个技术障碍。耐人寻味的是，他们的解决方案就在于肉毒杆菌毒素本身。

论文第一作者、Dong实验室博士后研究员说，“治疗的一个障碍是穿过细胞膜，这对蛋白药物来说是很困难的。另一个障碍是靶向特定的细胞类型，在这项研究中指的是特异性地靶向运动神经元和神经末梢。我们利用了肉毒杆菌神经毒素天然高效地靶向运动神经元，并且可以穿过细胞膜递送蛋白货物这一事实。”

因此，这种疗法是双管齐下的。肉毒杆菌毒素（通过引入突变而去毒化）是递送载体。蛋白货物---活性药物---是一种源自骆驼抗体的迷你抗体（也称为纳米抗体），由塔夫茨大学的合作者Charles Shoemaker博士开发。这些研究人员发现，可以两种纳米抗体串联递送到神经元中，一次性中和肉毒杆菌毒素A型和B型。

但还有一个问题需要解决。Dong说，“这种想法和方法一直在尝试，但很难彻底摆脱毒副作用，直到2017年我们发现了一种新的毒素--肉毒杆菌神经毒素X。与其他肉毒杆菌毒素不同的是，这种新毒素在我们引入突变后没有显示出任何毒副作用，可作为一种安全的递送工具。”

逆转肉毒杆菌毒素（Botox）

除了肉毒中毒之外，Dong生认为这种新的治疗方法还可能作为一种“肉毒杆菌毒素逆转剂”发挥作用。使用微量的A型肉毒杆菌毒素进行肉毒杆菌毒素注射，可以安全地治疗皱纹和许多其他疾病，如颈部痉挛、出汗过多或膀胱过度活动。然而，当注射出现问题时，肉毒杆菌毒素可能会引起不必要的肌肉瘫痪，患者不得不忍受几个月的肌肉瘫痪。

Dong说，“我们有可能注射我们的治疗蛋白，并在几个小时内去除神经元中的肉毒杆菌毒素和消除肌肉瘫痪。”

神经活性药物的通用递送平台？

Dong认为，这种毒素引导的方法可能会为将生物药物递送到神经元中治疗其他疾病提供一个平台。目前，大多数生物药物只作用于细胞表面靶点，无法进入细胞内部。

Dong说，“我们提供了一种蛋白药物递送平台，实现了对神经元的高度特异性靶向和对细胞膜的高效穿透。结合针对任何感兴趣的蛋白开发的纳米抗体，这种平台可用于开发调节神经元内部蛋白和生物过程的治疗方法。它的模块化性质甚至允许我们通过切换细胞靶向结构域来靶向除神经元以外的细胞类型。这可能提供了一种将药物精确地递送到细胞中的通用方法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Shin-Ichiro Miyashita et al. Delivery of single-domain antibodies into neurons using a chimeric toxin–based platform is therapeutic in mouse models of botulism. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aaz4197.

2.Botulism breakthrough? Taming botulinum toxin to deliver therapeutics
https://medicalxpress.com/news/2021-01-botulism-breakthrough-botulinum-toxin-therapeutics.html