eLife解析：科学家发现与儿童自闭症相关的新基因

在我国，约有超过200万0-14岁的儿童被诊断出患有自闭症（又称为孤独症谱系障碍，ASD），且数量逐年攀升。这是一种神经发育障碍，会导致社会交流困难，语言发育落后，以及重复刻板的行为。作为遗传性最强的神经精神疾病之一，成千上万的常见或罕见性遗传变异都会导致ASD风险。但由于ASD具有高表型和遗传异质性，导致疾病的基础基因的鉴定非常繁琐，目前为止，仅有约30％的病例可以通过已知的基因突变来解释。

近日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心和英国伦敦大学学院的研究人员在《eLife》上发表了题为KDM5A mutations identified in autism spectrum disorder using forward genetics的研究成果，其使用正向遗传学的方法，鉴定出一个与ASD有关的新基因KDM5A，其编码染色质重塑剂，对于基因表达和大脑发育至关重要。

为了鉴定出新的候选ASD基因，研究人员使用乙基亚硝基脲(ENU)对小鼠进行诱变并繁育至3代，然后对一代和二三代小鼠分别进行外显子测序和基因分型，结合三代小鼠（G3）超声波发声（USV）的能力和筑巢的质量，从中筛选出了8个谱系共350只G3小鼠，其USV峰值频率降低和筑巢能力受损，携带有409个突变，通过线性回归模型检测与基因型相关的表型变异，并从中确定了Kdm5a是具有异常USV和筑巢行为的致病性等位基因变体，具有编码染色质重塑剂的功能。

然后研究人员通过生成KDM5A敲除小鼠，对该基因的生理功能进行了验证。发现与对照小鼠相比，其体重、体长以及脑与体重的比率均较为正常，但USV发射峰值频率较低，且USV数量显着降低84%，此外，敲除小鼠还表现出明显的ASD表型，包括自我修饰时间更长，具有重复行为，且与新型伴侣小鼠的互动时间显着减少约50%，莫里斯水迷宫测试也表明该基因敲除小鼠在学习和记忆方面均表现出严重的残疾。

Kdm5a突变导致异常发声，重复行为以及社交障碍，学习和记忆力下降

对KDM5A在神经元发育中的作用进一步评估，结果表明Kdm5a敲除小鼠的皮质神经元的树突复杂性严重降低近67%，皮质神经元的树突长度也显着减少近50%，树突棘密度也减少了约33%。

Kdm5a基因敲除小鼠树突形态发生受损

由于这是KDM5A首次被发现与ASD相关，因此研究人员调查了自闭症患者中是否存在KDM5A突变。通过国际间科研团队的合作，研究人员鉴定出9名患有ASD和病因性KDM5A突变的患者，这些患者在临床上均表现为ASD和一系列神经发育障碍的表型，包括完全缺乏言语，智力残疾和发育迟缓等。进一步分析，发现这些患者中KDM5A的错义突变导致了KDM5A转录本和蛋白质丢失或表达量降低。

ASD患者中KDM5A突变的鉴定

该研究的通讯作者Maria H Chahrour表示：“我们已经鉴定出一种新的自闭症基因亚型，我们将寻找更多的KDM5A突变患者，通过更好地了解KDM5A在大脑中的作用，科学家们也许能够找到一个靶标来协助研究治疗ASD的可能方法。我们也将继续筛选这些动物的ASD基因，从理论上找到每个在社会行为和认知中起作用的基因，这也是我们的终极目标。”(生物谷Bioon.com）