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造血干细胞最新研究进展(第7期)

来源:本站原创 2020-12-28 23:51

2020年12月28日讯/生物谷BIOON/---造血干细胞(hemapoietic stem cell, HSC)是存在于造血组织中的一群原始造血细胞,它不是组织固定细胞,可存在于造血组织及血液中。造血干细胞在人胚胎2周时可出现于卵黄囊,妊娠5个月后,骨髓开始造血,出生后骨髓成为干细胞的主要来源。在造血组织中,所占比例甚少。现代医学中,造血干细胞在骨髓移植和疾病治疗方面有重要作用。

1988年法国的Gluckman教授在国际上率先成功采用脐血造血干细胞移植,救治了一名贫血患儿,标志着脐带血造血干细胞移植时代的开启。全球现每年约进行6万例骨髓移植术,其中使用自体和同种异体造血干细胞完成骨髓移植术的患者人数分别为近3.5万和2.5万例。

造血干细胞的来源主要包括骨髓、外周血和脐带血。如今,“骨髓移植”已渐渐被“外周血造血干细胞移植”代替。也就是说,现在捐赠骨髓已不再抽取骨髓,而只是“献血”了。 脐带血是胎儿娩出断脐后残留在脐带和胎盘中的血液,富含造血干细胞,可用于治疗急、慢性白血病和某些恶性肿瘤等多种重大疾病。

基于此,小编针对近年来造血干细胞研究取得的进展进行一番梳理,以飨读者。

1.Science:重大进展!新研究破解调节造血干细胞体内和体外产生的糖密码
doi:10.1126/science.aaz2121


在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学的研究人员在将上皮细胞转变为造血干/祖细胞(hematopoietic stem and progenitor cell, HSPC)的过程中发现了一个关键的生物环节。相关研究结果发表在2020年12月4日的Science期刊上,论文标题为“The N-glycome regulates the endothelial-to-hematopoietic transition”。
干细胞分化,图片来自Wikipedia。

将细胞重编程为HSPC一直是自体干细胞移植的最高目标,是血癌疾病的救命疗法。然而,在细胞和分子水平上调控这一转变的机制却知之甚少。在这项新的研究中,这些作者发现一种称为miR-223的微microRNA(microRNA, miR)是称为聚糖的复杂糖类与内皮-造血转变( endothelial-to-hematopoietic transition, EHT)之间的关键纽带。EHT是一种由血源性内皮细胞分化为HSPC的过程。

2.Cell Rep:科学家开发出一种或能源源不断产生造血干细胞的新方法
doi:10.1016/j.celrep.2020.108474


近日,一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中,来自西班牙基因组调控中心和哥伦比亚大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种对稀缺、救命的造血干细胞(HSC)扩增至关重要的特殊蛋白质。相关研究或能帮助科学家们开发出多种新方法来在人体内和体外繁殖大量这类干细胞,目前这些干细胞是科学家们在多种医疗程序中使用的最大限制之一,包括治疗血液癌症的疗法到需要进行骨髓移植的遗传性血液疾病等。

获得更多HSCs的方法之一就是扩大骨髓、循环血或脐带血中存在的造血干细胞的数量;第二种方法则是通过重编程其它血液干细胞以便其能获得一些典型的造血干细胞自我更新的特性。研究者表示,这项研究中我们利用名为VIPER的算法识别出了能够重编程其它血液干细胞的特殊蛋白,在该算法确定的8个潜在候选者中,仅有一种名为BAZ2B的基因能够明显扩大脐带血中造血干细胞的数量。BAZ2B基因能够通过重排血液干细胞中的染色质,将血液干细胞重编程为HSC样状态,从而就能开启此前无法进入的基因组的独特区域,由此所产生的细胞就能成功被移植到免疫力低下的小鼠机体的骨髓中,从而更新组织的生长。

3.Cell Stem Cell详解!揭示人造血干细胞从潜伏状态切换到激活状态之谜
doi:10.1016/j.stem.2020.11.001


在一项新的研究中,来自加拿大玛嘉烈公主癌症中心、多伦多大学和安大略省癌症研究所等研究机构的研究人员通过观察我们遗传物质中广阔的、未知的区域,揭示了造血干细胞(HSC)如何能够在我们的一生中产生新的血细胞。这些区域掌握着这些细胞中微妙生物学变化的重要线索。相关研究结果于2020年11月25日在线发表在Cell Stem Cell期刊上,论文标题为“The Transition from Quiescent to Activated States in Human Hematopoietic Stem Cells Is Governed by Dynamic 3D Genome Reorganization”。论文通讯作者为玛嘉烈公主癌症中心的Mathieu Lupien博士和John Dick博士。
图片来自Cell Stem Cell, 2020, doi:10.1016/j.stem.2020.11.001。

这些研究人员探究了两种不同的人类造血干细胞,即经过几个步骤才能发育成白细胞、红细胞和血小板等不同类型的血细胞的未成熟细胞。他们研究了在人类骨髓中发现的长效造血干细胞(long-term HSC)和短效造血干细胞(short-term HSC)。他们希望绘制出具有持续自我更新能力的长效造血干细胞的“休眠”状态所涉及的细胞机制,相比之下,短效造血干细胞具有更易被激活和随时被激活的能力,因而可以迅速转变为各种血细胞。

这些研究人员发现这两种类型的造血干细胞之间的三维染色质结构存在差异,这一点意义重大,这是因为染色质的排列或折叠和成环方式影响着基因和基因组其他部分的表达和调控方式。

4.Science子刊:造血干细胞移植免疫排斥的内在机制
doi:10.1126/scitranslmed.abb7028


在白血病的治疗中,化学疗法和放射疗法之后的造血干细胞移植通常会引起严重的不良炎症反应,尤其是在皮肤或肠道中,因为这些所谓的“屏障”器官更容易受到影响。到目前为止,其原因尚不清楚。由MedUni维也纳皮肤科的Georg Stary和Johanna Strobl领导的研究小组现已鉴定出一种免疫机制。该结果现已发表在《Science Translational Medicine》杂志上。

白血病是一种用于描述造血系统癌化的恶性疾病,其中白细胞前体不受控制地增殖。针对白血病的治疗中,化学疗法和放射疗法用于破坏异常细胞,然后通过正常干细胞移植来替代。在白血病中,健康骨髓干细胞或造血干细胞的移植通常是患者康复的唯一希望。

5.两篇Nature论文揭示促进造血干细胞生长的突变会导致白血病和心血管疾病风险增加
doi:10.1038/s41586-020-2786-7;doi:10.1038/s41586-020-2819-2


随着人们年龄的增长,造血干细胞(HSC)---产生血细胞和免疫细胞的成体干细胞---发生的某些基因突变最终会导致癌症或让人易患心血管疾病。

如今,在两项新的研究中,来自美国布罗德研究所、麻省总医院、波士顿儿童医院和达纳-法伯癌症研究所的两个研究团队各自发现了一组遗传性基因变异,这些变异会增加造血干细胞在人的一生中积累这些基因突变的风险。这些突变会导致两种与年龄相关的血液疾病---骨髓增生性肿瘤(myeloproliferative neoplasm, MPN)和未定潜能克隆造血(clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP)---之一。患有MPN的人有太多成熟的红细胞、白细胞和血小板,这使得他们容易患白血病。CHIP导致造血干细胞过多,它会影响近10%的70岁以上的人,并增加一个人患癌症和心脏病的风险。
图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2819-2。

这些研究结果显示一些遗传基因变异会促进造血干细胞的自我更新,从而可能导致造血干细胞池扩大。这增加了血细胞随着时间的推移积累有害突变从而导致MPN或CHIP产生的风险。相关研究结果近期发表在两篇Nature论文中,论文标题为分别为“Inherited myeloproliferative neoplasm risk affects haematopoietic stem cells”和“Inherited causes of clonal haematopoiesis in 97,691 whole genomes”。

6.Stem Cell Rep:重磅!科学家在人类胚胎中发现超级造血干细胞!其增殖能力是脐带血中造血干细胞的200-500倍!
doi:10.1016/j.stemcr.2020.08.008


近日,一项刊登在国际杂志Stem Cell Reports上的研究报告中,来自爱丁堡大学等机构的科学家们通过研究在人类胚胎中发现了一种具有超级潜能的造血干细胞,在机体血液和免疫系统中发源形成的干细胞俗称为造血干细胞(HSCs,hematopoietic stem cells),其在开发治疗血液癌症和免疫系统其它癌症的新型疗法上具有重要的应用价值。

这项研究中,研究者从早期的人类胚胎中发现了特殊的造血干细胞,当这些造血干细胞刚开始形成时,其就要比脐带血中的干细胞更容易发生扩张;随后研究人员对比了发育中的人类胚胎和脐带血中的造血干细胞在增殖产生更多造血干细胞的水平和能力,结果发现,当移植到小鼠机体后,相比脐带血中的造血干细胞而言,胚胎中的造血干细胞所产生的新型造血干细胞的水平是前者的200-500倍。

7.Science子刊:造血干细胞移植后会出现肠道杯状细胞数量下降
doi:10.1126/scitranslmed.aaw0720


临床实践表明,异体干细胞移植手术可导致结肠内壁保护性杯状细胞的丧失,这可能会导致致命的后果。根据最近一项研究,事先补充这些细胞可以使症状得到改善。

干细胞移植后结肠细胞的大量损失会导致细菌感染的发生,并且影响患者的预后。根据北海道大学研究人员在《Science Translational Medicine》杂志上发表的最新研究,移植前注射杯状细胞生长因子可以改善预后。

通过对小鼠的研究,研究者们发现同种异体造血干细胞移植可以导致结肠内壁一种称为杯状细胞的上皮细胞显著减少。科学家发现,移植后成熟杯状细胞的减少导致它们形成的粘液层的破坏,最终导致细菌入侵肠道组织。随后,科学家在移植前六天给小鼠注射了杯状细胞生长因子白介素25(IL-25)后,结肠中杯状细胞的数量显著增加。在注射IL-25的小鼠中,同种异体干细胞移植后能够侵入肠道粘膜的细菌明显减少。

进一步的研究表明,另一种类型的结肠细胞会分泌一种名为Lypd8的抗微生物分子。他们还发现,Lypd8对于IL-25具有保护作用是必需的。 这些共同表明,杯状细胞通过维持抗微生物分子所在的粘液层来抑制细菌入侵。

8.Science子刊:揭示异基因造血干细胞移植后存在HIV重新感染的脆弱窗口
doi:10.1126/scitranslmed.aay9355


为了治疗不同类型的血癌,一些HIV感染者需要接受异基因造血干细胞移植。在这些移植过程中,这些患者的大部分免疫细胞会被消除。然后,来自健康供者的造血干细胞被用来替换患者受损的骨髓,恢复他们的免疫系统。

在一项新的研究中,来自德国、法国、西班牙、比利时、意大利、英国和荷兰的研究人员收集了16例患者在进行异基因造血干细胞移植前后的临床、病毒学和免疫学数据。他们观察到,尽管存在HIV特异性T细胞的重新激活,但是在异基因造血干细胞移植后,T细胞重建不完全。一段时间的高免疫激活表明存在HIV病毒库重新播种的“脆弱窗口(window of vulnerability)”。这些有价值的数据可能为帮助其他处于类似情况的人提供线索,更一般的是为治愈HIV感染提供线索。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Vulnerability to reservoir reseeding due to high immune activation after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in individuals with HIV-1”。
HIV(黄色)感染的T细胞(红色)的扫描电镜图像,图片来自NIAID。

论文第一作者Johanna Eberhard博士说,“在异基因造血干细胞移植后的最初几周里,供者细胞和患者细胞仍然共同存在,CD4+ T细胞(辅助性T细胞)被强烈激活。这种激活可能会促进HIV病毒重新激活,并且在不断扩大的CD4+ 供者T细胞中重新播种。”

9.Cell Stem Cell:新型脐带血干细胞移植策略或有望改善血液癌症患者的治疗
doi:10.1016/j.stem.2020.02.012


日前,一项刊登在国际杂志Cell Stem Cell上的研究报告中,来自英国伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新方法,其能使脐带中的血液干细胞变得更加适合进行移植,相关研究发现或能改善成年人和儿童多种血液疾病的治疗。造血干细胞(HSCs,haematopoietic stem cells)能够产生每一种血细胞,包括红细胞、白细胞和血小板等,同时其还主要负责维持机体一生中血液的产生。

这项研究中,研究人员重点关注一种名为NOV/CCN3的蛋白质,正常情况下其在血液中的水平较低,该蛋白能被用来快速增加单一脐带血单元中的造血干细胞数量(用作移植),相关研究结果或能为所有年龄段患者的治疗提供一定的思路和希望。研究者Rajeev Gupta表示,试图增加脐带血中造血干细胞的实际数量既昂贵又具有挑战性,并不是脐带血单元中存在的所有造血干细胞都能进行移植,这就表明,脐带血单元或具有未被开发的移植潜力。这项研究中,研究人员开发了一种可替换的方法来增加造血干细胞的功能(而不是数量),从而增加脐带血单元进行移植的能力。

此前研究人员发现,名为NOV的调节性蛋白对于人类造血干细胞的正常功能非常必要,因此他们就想知道是否高度纯化的NOV能被用来操控脐带血造血干细胞使其更加适合进行移植;在实验室中利用细胞培养物和小鼠模型进行研究,研究人员发现,暴露于NOV的脐带血单元相比常规样本而言能表现出更加可用于移植的特性,实际上,样本中功能性造血干细胞的频率增加了6倍,令人惊讶的是,这些效果只需要暴露8小时就能达到。

10.Blood:揭秘压力影响机体骨髓造血功能的分子机理
doi:10.1182/blood.2020004923


造血作用(血细胞生成,Hematopoiesis)会受到生物性压力的影响,比如感染、炎症和特定药物等,近日,一项刊登在国际杂志Blood上的研究报告中,来自东京医科牙科大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种新型的细胞表面标志物,其能帮助准确分析造血过程对生物性压力的反应。

造血作用包括三种类型血细胞的生成,即红细胞、白细胞和血小板,其是一种骨髓内外对疾病过程反应的动态过程,而骨髓则是血细胞生成的场所;此前科学家们对造血研究主要依赖于蛋白质Sca-1,Sca-1会被造血干细胞和早期造血祖细胞所表达,这两种细胞都是常见的三种类型血细胞的祖细胞,尽管针对每种血细胞的大多数晚期祖细胞并不会表达Sca-1,但最近研究越来越多地发现,这些细胞会在生物压力的情况下开始再次表达Sca-1,从而就会降低基于Sca-1表达的造血分析的可靠性。

文章通讯作者Toshiaki Ohteki表示,准确分析造血作用对于理解多种疾病的病理学进展和特征至关重要,本文研究的目标就是识别一种可靠的标志物,从而用来研究机体应对压力状况的造血反应;文章中,研究者将一种细菌毒素注射到小鼠体内来诱导系统性的细菌感染,同时检测到Sca-1阳性的造血祖细胞水平的升高,这就表明,Sca-1阴性的细胞会开始表达该蛋白从而来应对感染,为了识别出Sca-1的优秀标志物,研究人员对180种细胞表面蛋白进行了筛选,最终发现CD86蛋白能作为一种新型的候选标志物,相比Sca-1而言,在系统性细菌感染的背景下,CD86的表达并不会明显增加,这就证实了在压力状况下有效区分早期和晚期造血干细胞的潜力。(生物谷 Bioon.com)

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