Science子刊解读！降低YKL-40蛋白表达水平有望延缓阿尔茨海默病进展

2020年12月19日讯/生物谷BIOON/---睡眠中断、白天困倦和其他昼夜节律紊乱的症状是阿尔茨海默病患者常见问题，而且随着疾病的进展，这些问题会越来越严重。但是，阿尔茨海默病和昼夜节律紊乱之间存在关联性的原因还不是很清楚。

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员表示，一个线索可能在于大脑蛋白YKL-40。他们报道YKL-40既受时钟基因的调控，又参与清除大脑中潜在的阿尔茨海默病蛋白的毒性堆积。此外，他们发现，携带降低YKL-40水平的基因变体的阿尔茨海默病患者比没有携带这种变体的人保持认知能力的时间更长。相关研究结果发表在2020年12月16日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Chi3l1/YKL-40 is controlled by the astrocyte circadian clock and regulates neuroinflammation and Alzheimer’s disease pathogenesis”。

这些研究结果表明，YKL-40是昼夜节律紊乱和阿尔茨海默病之间的可能联系，靶向这种蛋白的疗法可能会减缓这种疾病的进程。

论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院神经学副教授Erik Musiek博士说，“如果你的昼夜节律时钟（circadian clock，即生物钟）多年来都不太正确---你经常遭受夜间睡眠中断和白天打盹的痛苦--慢性失调的累积效应可能会影响炎症途径，从而使你积累更多的淀粉样蛋白斑块。”大脑中的淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的早期特征之一。“我们希望更好地了解昼夜节律时钟如何影响YKL-40，可能为减少大脑中的淀粉样蛋白堆积带来新的策略。”

我们的昼夜节律由大脑中的主时钟设定，该主时钟受昼夜周期的驱动。每个细胞也维护着自己的内部时钟，并与主时钟挂钩。一系列令人惊讶的生物过程---从糖分吸收到体温，再到免疫反应和炎症反应---都会因一天中的时间而发生变化。

虽然昼夜节律失调影响健康和疾病的许多方面，但是它最容易被检测到的是睡眠障碍，如入睡困难，或者晚上难以入睡，白天困倦增加。这样的问题在阿尔茨海默病患者中很常见，即使是在这种疾病的最早期阶段，也是如此。在这个最早期阶段，淀粉样蛋白斑块已经开始形成，但认知症状还没有出现。

Musiek的研究工作长期关注昼夜节律与阿尔茨海默病等神经退行性疾病之间的联系，他在筛选受到昼夜节律时钟调节的基因时，一个特定的基因引起了他的注意。

Musiek说，“编码蛋白YKL-40的基因受到时钟基因的高度调控。这真地很有趣，这是因为它是阿尔茨海默病的一个广为人所知的生物标志物。”

大约十年前，华盛顿大学神经学系主任David Holtzman博士和神经学教授Anne Fagan博士就已发现，脑脊液中高水平的YKL-40是阿尔茨海默病的标志。随后，Fagan等人的研究发现，YKL-40的水平会随着正常的衰老和阿尔茨海默病的进展而上升。

Musiek、论文第一作者Brian V. Lananna博士及其同事们开始探索昼夜节律时钟、YKL-40和阿尔茨海默病之间的联系。这种疾病的特点是慢性炎症，因此这些研究人员调查了在炎症条件下，一个关键昼夜节律基因的存在或缺失如何影响非神经元脑细胞。他们发现昼夜节律时钟决定了YKL-40的制造数量。

Musiek说，“如果你在早上有炎症，你可能会获得很多YKL-40；如果你在晚上有炎症，当昼夜节律时钟处于不同的阶段时，你可能会获得更少的YKL-40。”

然后，这些研究人员选择了容易产生淀粉样蛋白斑块的阿尔茨海默病小鼠模型，让它们与缺乏YKL-40基因的转基因小鼠或者与未经过基因修饰的小鼠进行杂交，以便进行比较。一旦这些小鼠8个月大（按照小鼠的标准，已经是老年了），他们检查了它们的大脑。缺乏YKL-40基因的淀粉样蛋白斑块易产生小鼠的淀粉样蛋白含量约为携带这个基因的小鼠的一半。淀粉样蛋白斑块通常被称为小胶质细胞的免疫细胞所包围，有助于防止这些斑块扩散。在缺乏YKL-40的小鼠中，小胶质细胞更加丰富，更有能力消耗和清除淀粉样蛋白。

Musiek说，“这种YKL-40蛋白可能是大脑中小胶质细胞激活水平的调节因子。当你清除这种蛋白时，小胶质细胞似乎被更多地激活以吞噬淀粉样蛋白。这是一个微妙的事情，是对系统的一个调整，但是它似乎足以大幅减少淀粉样蛋白的总负荷。”

这与在人身上的研究数据相吻合。论文共同作者、华盛顿大学圣路易斯医学院精神病学教授Carlos Cruchaga博士分析了778名参与华盛顿大学阿尔茨海默病研究中心的衰老和痴呆研究的人的遗传数据。大约四分之一（26%）的人携带了降低YKL-40水平的基因变体。携带这种基因变体的人的认知技能下降速度慢了16%。

Musiek说，“多年来，人们一直在测量脊髓液中的YKL-40，但我们从未确定它的功能，也就无从谈起它是好的还是坏的。我们的数据表明，在阿尔茨海默病中，它是坏的。拥有较少它的人表现更好。如果你能设计一种疗法来降低YKL-40，它可能会帮助小胶质细胞清除更多的淀粉样蛋白，也许会减缓这种疾病的进展。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Brian V. Lananna et al. Chi3l1/YKL-40 is controlled by the astrocyte circadian clock and regulates neuroinflammation and Alzheimer’s disease pathogenesis. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aax3519.

2.Protein involved in removing Alzheimer’s buildup linked to circadian rhythm
https://medicine.wustl.edu/news/protein-involved-in-removing-alzheimers-buildup-linked-to-circadian-rhythm/