Science重磅论文详解！新研究首次鉴定出一种有望治疗心脏瓣膜疾病的候选药物
来源：本站原创 2020-12-14 16:30
2020年12月14日讯/生物谷BIOON/---钙化性主动脉瓣疾病（calcific aortic valve disease）不仅是老年人最常见的心脏瓣膜病，也是心脏病的第三大病因。对于那些受影响的人来说，随着时间的推移，钙开始在他们的心脏瓣膜和血管中积聚，直到它们像骨头一样变硬。因此，从心脏泵室流向身体的血液会受到阻碍，从而导致心力衰竭。然而，目前还没
2020年12月14日讯/生物谷BIOON/---钙化性主动脉瓣疾病（calcific aortic valve disease）不仅是老年人最常见的心脏瓣膜病，也是心脏病的第三大病因。对于那些受影响的人来说，随着时间的推移，钙开始在他们的心脏瓣膜和血管中积聚，直到它们像骨头一样变硬。因此，从心脏泵室流向身体的血液会受到阻碍，从而导致心力衰竭。然而，目前还没有医学疗法。患者能做的就是等待钙化（或硬化）严重到需要手术更换心脏瓣膜的程度。
在一项新的研究中，经过15年的不懈努力，来自美国格拉斯通研究所的研究人员如今发现了一种潜在的心脏瓣膜病候选药物，这种药物在人体细胞和动物体内都能发挥作用，并准备进行临床试验。相关研究结果于2020年12月10日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Network-based screen in ipsC-derived cells reveals therapeutic candidate for heart valve disease”。
论文通讯作者、格拉斯通研究所总裁兼格拉斯通研究所罗登贝瑞干细胞中心主任Deepak Srivastava博士说，“这种疾病通常在早期阶段被诊断出来，随着年龄的增长，心脏瓣膜的钙化会在患者的一生中恶化。如果我们能在生命早期用有效的药物进行干预，我们就有可能预防疾病的发生。通过简单地减缓病情发展，并将需要干预的人的年龄提前5年或10年，我们就可能避免每年数万例手术瓣膜置换。”
这也适用于数百万美国人---约占美国人口的1%至2%，他们患有一种称为二叶式主动脉瓣疾病（bicuspid aortic valve disease）的先天性异常，在二叶式主动脉瓣疾病中，主动脉瓣只有两个瓣叶，而不是正常的三个。虽然有些人可能根本不知道自己有这种常见的心脏异常，但很多人早在四十多岁时就会被诊断出来。
Srivastava解释说，“我们可以通过超声波检测这种瓣膜异常。大约三分之一的二叶式主动脉瓣疾病患者，将发生足够的钙化而需要进行干预，这是一个非常大的数字。”
Srivastava对心脏瓣膜疾病的研究始于2005年，当时他治疗了德克萨斯州的一个家庭，他们出现这种早发性钙化。在这么多年后，由于这个家庭捐赠的细胞，他的团队终于找到了帮助他们和其他许多人的解决方案。
采用整体方法寻找疗法
Srivastava所治疗的那个家族的成员所患的疾病跨越了五代人，这使得该团队能够确定病因--NOTCH1基因的一个拷贝发生突变。这个基因的突变会导致大约4%的患者患有钙化性主动脉瓣疾病，也会导致心脏瓣膜增厚，从而引发新生儿问题。在其他96%的病例中，这种疾病是零星发生的。
Srivastava说，“NOTCH1突变为我们弄清楚这种常见疾病的问题所在提供了一个立足点，但大多数人不会携带这种突变。然而，我们发现，无论个体是否有这种突变，导致心脏瓣膜钙化的过程大多相同。瓣膜细胞变得混乱，并开始认为它们是骨细胞，因此它们开始分泌钙，这导致瓣膜的硬化和狭窄。”
在寻找治疗方法的过程中，Srivastava团队选择了一种新颖的、整体的方法，而不是简单地关注单一的靶标，比如NOTCH1基因。
论文第一作者、格拉斯通研究所的Christina V. Theodoris博士说，“我们的目标是开发一个新的框架来发现人类疾病的治疗方法。我们希望找到有希望的疗法，能够从核心上治疗这种疾病，而不是仅仅治疗一些特定的症状或疾病的外围方面。”
当Theodoris第一次加入Srivastava在格拉斯通研究所的实验室时，她还是加州大学旧金山分校的一名研究生。当时，他们已知道NOTCH1基因突变会导致心脏瓣膜疾病，但他们没有工具进一步研究这个问题，这主要是因为从患者身上获得瓣膜细胞非常困难。
Theodoris说，“我的第一个项目是将来自患者家庭的细胞转化为有潜力成为体内任何细胞的诱导性多能干细胞（ips），并将它们转化为瓣膜内皮细胞，让我们了解这种疾病发生的原因。我的第二个项目是构建一种钙化性主动脉瓣疾病小鼠模型。只有这样，我们才能开始使用这种模型来确定疗法。”
一种候选药物脱颖而出
在这项最新的研究中，Srivastava团队寻找能够校正在心脏瓣膜疾病中出现问题并导致钙化的整体基因网络的药物类分子。为此，他们首先要确定病变细胞中开启或关闭的基因网络。
然后，他们采用人工智能的方法，训练了一个机器学习程序以便根据这个基因网络来检测细胞是健康还是生病。随后，他们用近1600个分子处理患病的人体细胞，看看是否有药物能让细胞中的基因网络发生足够的变化，让这个机器学习程序将它们重新归类为健康细胞。他们鉴定出一些可以将患病细胞校正回正常状态的分子。
Srivastava说，“我们的第一次筛选是针对有NOTCH1突变的细胞进行的，但是我们不知道这些药物是否会对其他96%的疾病患者有效。”
幸运的是，来自俄罗斯科学院的Anna Malashicheva博士在手术置换时收集了20多名患者的瓣膜细胞，Srivastava与她的团队达成了卓有成效的合作，进行了一次“培养皿中的临床试验”。
Srivastava补充道，“我们在这20多名没有已知遗传原因的主动脉瓣钙化患者的细胞上测试了这些有前途的分子。值得注意的是，在最初的研究中似乎最有效的分子也能够恢复这些患者细胞中的基因网络。”
一旦在培养皿培养的细胞中确定了一种有希望的候选分子用于治疗钙化性主动脉瓣疾病的NOTCH1突变病例和散发病例，Srivastava团队就在这种疾病的小鼠模型上进行了“临床前实验”。他们想确定这种药物类分子是否真地能在整个活体器官中起作用。
Srivastava团队证实，这种称为XCT790的候选分子可以成功预防和治疗主动脉瓣疾病。在尚未发病的年轻小鼠中，该疗法可以防止瓣膜的钙化。而在已经患病的小鼠中，该疗法实际上阻止了这种疾病的发生，在某些情况下，还逆转了这种疾病。这一发现特别重要，这是因为大多数患者在钙化已经开始之前并没有被诊断出来。
Theodoris说，“我们确定针对核心疾病机制的基因网络校正疗法的策略可能代表了一个引人注目的路径来为一系列其他人类疾病发现药物。许多在实验室中发现的药物不能很好地转化为人体使用，或者只关注特定的症状。我们希望我们的方法可以提供一个新的方向，以增加候选药物在患者身上有效的可能性。”
Srivastava团队的策略在很大程度上依赖于技术进步，包括人类ips细胞、基因编辑、靶向RNA测序、基因网络分析和机器学习。
Srivastava说，“我们的研究是一个很好的例子，说明了现代技术是如何促进各种发现的，这些发现在今天是可能的，但在不久以前就不可能了。使用人类ips细胞和基因编辑使我们能够产生大量与疾病过程相关的细胞，而强大的机器学习算法则帮助我们以无偏见的方式确定了区分健康细胞和患病细胞的重要基因。”
他补充道，“通过使用我们在十年半的时间里收集的所有知识，并结合最新的工具，我们能够找到一种可以进入临床试验的候选药物。我们的最终目标始终是帮助患者，因此我的整个团队非常高兴我们找到了一种可能能够真正改善患者生命的疗法。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Christina V. Theodoris et al. Network-based screen in iPSC-derived cells reveals therapeutic candidate for heart valve disease. Science, 2020, doi:10.1126/science.abd0724.
2.A potential therapy for one of the leading causes of heart disease
https://medicalxpress.com/news/2020-12-potential-therapy-heart-disease.html
在一项新的研究中，经过15年的不懈努力，来自美国格拉斯通研究所的研究人员如今发现了一种潜在的心脏瓣膜病候选药物，这种药物在人体细胞和动物体内都能发挥作用，并准备进行临床试验。相关研究结果于2020年12月10日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Network-based screen in ipsC-derived cells reveals therapeutic candidate for heart valve disease”。
基因网络校正分子XCT790在体内预防和治疗主动脉瓣疾病，图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.abd0724。
论文通讯作者、格拉斯通研究所总裁兼格拉斯通研究所罗登贝瑞干细胞中心主任Deepak Srivastava博士说，“这种疾病通常在早期阶段被诊断出来，随着年龄的增长，心脏瓣膜的钙化会在患者的一生中恶化。如果我们能在生命早期用有效的药物进行干预，我们就有可能预防疾病的发生。通过简单地减缓病情发展，并将需要干预的人的年龄提前5年或10年，我们就可能避免每年数万例手术瓣膜置换。”
这也适用于数百万美国人---约占美国人口的1%至2%，他们患有一种称为二叶式主动脉瓣疾病（bicuspid aortic valve disease）的先天性异常，在二叶式主动脉瓣疾病中，主动脉瓣只有两个瓣叶，而不是正常的三个。虽然有些人可能根本不知道自己有这种常见的心脏异常，但很多人早在四十多岁时就会被诊断出来。
Srivastava解释说，“我们可以通过超声波检测这种瓣膜异常。大约三分之一的二叶式主动脉瓣疾病患者，将发生足够的钙化而需要进行干预，这是一个非常大的数字。”
Srivastava对心脏瓣膜疾病的研究始于2005年，当时他治疗了德克萨斯州的一个家庭，他们出现这种早发性钙化。在这么多年后，由于这个家庭捐赠的细胞，他的团队终于找到了帮助他们和其他许多人的解决方案。
采用整体方法寻找疗法
Srivastava所治疗的那个家族的成员所患的疾病跨越了五代人，这使得该团队能够确定病因--NOTCH1基因的一个拷贝发生突变。这个基因的突变会导致大约4%的患者患有钙化性主动脉瓣疾病，也会导致心脏瓣膜增厚，从而引发新生儿问题。在其他96%的病例中，这种疾病是零星发生的。
Srivastava说，“NOTCH1突变为我们弄清楚这种常见疾病的问题所在提供了一个立足点，但大多数人不会携带这种突变。然而，我们发现，无论个体是否有这种突变，导致心脏瓣膜钙化的过程大多相同。瓣膜细胞变得混乱，并开始认为它们是骨细胞，因此它们开始分泌钙，这导致瓣膜的硬化和狭窄。”
在寻找治疗方法的过程中，Srivastava团队选择了一种新颖的、整体的方法，而不是简单地关注单一的靶标，比如NOTCH1基因。
论文第一作者、格拉斯通研究所的Christina V. Theodoris博士说，“我们的目标是开发一个新的框架来发现人类疾病的治疗方法。我们希望找到有希望的疗法，能够从核心上治疗这种疾病，而不是仅仅治疗一些特定的症状或疾病的外围方面。”
当Theodoris第一次加入Srivastava在格拉斯通研究所的实验室时，她还是加州大学旧金山分校的一名研究生。当时，他们已知道NOTCH1基因突变会导致心脏瓣膜疾病，但他们没有工具进一步研究这个问题，这主要是因为从患者身上获得瓣膜细胞非常困难。
Theodoris说，“我的第一个项目是将来自患者家庭的细胞转化为有潜力成为体内任何细胞的诱导性多能干细胞（ips），并将它们转化为瓣膜内皮细胞，让我们了解这种疾病发生的原因。我的第二个项目是构建一种钙化性主动脉瓣疾病小鼠模型。只有这样，我们才能开始使用这种模型来确定疗法。”
一种候选药物脱颖而出
在这项最新的研究中，Srivastava团队寻找能够校正在心脏瓣膜疾病中出现问题并导致钙化的整体基因网络的药物类分子。为此，他们首先要确定病变细胞中开启或关闭的基因网络。
然后，他们采用人工智能的方法，训练了一个机器学习程序以便根据这个基因网络来检测细胞是健康还是生病。随后，他们用近1600个分子处理患病的人体细胞，看看是否有药物能让细胞中的基因网络发生足够的变化，让这个机器学习程序将它们重新归类为健康细胞。他们鉴定出一些可以将患病细胞校正回正常状态的分子。
Srivastava说，“我们的第一次筛选是针对有NOTCH1突变的细胞进行的，但是我们不知道这些药物是否会对其他96%的疾病患者有效。”
幸运的是，来自俄罗斯科学院的Anna Malashicheva博士在手术置换时收集了20多名患者的瓣膜细胞，Srivastava与她的团队达成了卓有成效的合作，进行了一次“培养皿中的临床试验”。
Srivastava补充道，“我们在这20多名没有已知遗传原因的主动脉瓣钙化患者的细胞上测试了这些有前途的分子。值得注意的是，在最初的研究中似乎最有效的分子也能够恢复这些患者细胞中的基因网络。”
一旦在培养皿培养的细胞中确定了一种有希望的候选分子用于治疗钙化性主动脉瓣疾病的NOTCH1突变病例和散发病例，Srivastava团队就在这种疾病的小鼠模型上进行了“临床前实验”。他们想确定这种药物类分子是否真地能在整个活体器官中起作用。
Srivastava团队证实，这种称为XCT790的候选分子可以成功预防和治疗主动脉瓣疾病。在尚未发病的年轻小鼠中，该疗法可以防止瓣膜的钙化。而在已经患病的小鼠中，该疗法实际上阻止了这种疾病的发生，在某些情况下，还逆转了这种疾病。这一发现特别重要，这是因为大多数患者在钙化已经开始之前并没有被诊断出来。
Theodoris说，“我们确定针对核心疾病机制的基因网络校正疗法的策略可能代表了一个引人注目的路径来为一系列其他人类疾病发现药物。许多在实验室中发现的药物不能很好地转化为人体使用，或者只关注特定的症状。我们希望我们的方法可以提供一个新的方向，以增加候选药物在患者身上有效的可能性。”
Srivastava团队的策略在很大程度上依赖于技术进步，包括人类ips细胞、基因编辑、靶向RNA测序、基因网络分析和机器学习。
Srivastava说，“我们的研究是一个很好的例子，说明了现代技术是如何促进各种发现的，这些发现在今天是可能的，但在不久以前就不可能了。使用人类ips细胞和基因编辑使我们能够产生大量与疾病过程相关的细胞，而强大的机器学习算法则帮助我们以无偏见的方式确定了区分健康细胞和患病细胞的重要基因。”
他补充道，“通过使用我们在十年半的时间里收集的所有知识，并结合最新的工具，我们能够找到一种可以进入临床试验的候选药物。我们的最终目标始终是帮助患者，因此我的整个团队非常高兴我们找到了一种可能能够真正改善患者生命的疗法。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Christina V. Theodoris et al. Network-based screen in iPSC-derived cells reveals therapeutic candidate for heart valve disease. Science, 2020, doi:10.1126/science.abd0724.
2.A potential therapy for one of the leading causes of heart disease
https://medicalxpress.com/news/2020-12-potential-therapy-heart-disease.html
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