Cell论文详解！激酶组图谱为开发靶向癌症相关激酶的降解剂奠定基础
来源：本站原创 2020-12-06 18:05
2020年12月6日讯/生物谷BIOON/---对于希望利用一种强大的新技术来破坏称为激酶的细胞酶的科学家们来说，选择可能有点令人难以接受。约有514种不同的蛋白激酶在人体细胞中工作，占整个人类基因组的2.5%。了解其中的哪些蛋白激酶可以被分解，以及哪些药物分子可以最好地执行这种分解，可能会加快靶向攻击癌症和其他疾病中的激酶的治疗方法的开发。在一项新的研究中
2020年12月6日讯/生物谷BIOON/---对于希望利用一种强大的新技术来降解称为激酶的细胞酶的科学家们来说，选择可能有点令人难以作出。约有514种不同的蛋白激酶在人体细胞中工作，占整个人类基因组的2.5%。了解其中的哪些蛋白激酶可以被降解，以及哪些药物分子可以最好地执行这种降解，可能会加快开发靶向攻击癌症和其他疾病中的激酶的治疗方法。
在一项新的研究中，来自美国达纳-法伯癌症研究所的研究人员为大约200种这样的激酶提供了指南：他们为在这个领域从事研究工作的科学家们提供首个综合激酶组（kinome）图谱，预计这将对癌症治疗产生重大影响。该图谱将帮助人们设计靶向特定激酶以便使之随后遭受破坏的分子。此类分子可以作为开发比当今许多癌症靶向疗法更有效的药物的模板。相关研究结果于2020年12月3日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Mapping the Degradable Kinome Provides a Resource for Expedited Degrader Development”。
激酶在调整细胞蛋白的活性方面起着关键作用，是癌症药物的主要靶点，这是因为在异常形式下，它们可以促进肿瘤细胞增殖。靶向性药物分子会附着在这些激酶上，阻止它们发挥作用，从而减缓肿瘤细胞的生长或导致它们死亡。然而，肿瘤细胞往往能够克服这一困难，恢复生长，对曾经对它们有效的药物产生抗药性。
为了克服这个问题以及攻击那些躲避标准靶向药物的激酶，这些研究人员开发出一种不是仅仅结合异常的激酶而是破坏它们的技术。这种技术被称为靶向蛋白降解（targeted protein degradation, TPD），利用细胞的内部机制来降解和消除用完或过期的蛋白。它使用特制的称为降解剂（degrader）的分子。降解剂的一侧与特定的激酶结合；它的另一侧与一种称为E3泛素连接酶的酶结合。E3泛素连接酶用蛋白泛素标记这种激酶，从而吸引蛋白酶体来分解并消除这种激酶。
论文共同通讯作者、达纳-法伯癌症研究所的Eric Fischer博士说，TPD比标准靶向疗法的优势是多方面的。他说道，“降解剂对细胞的蛋白降解机制进行重编程。它们基本上劫持了废物处理系统，故意降解目标蛋白。它们开辟了一个完全不同的治疗空间：你不必依赖抑制剂与蛋白上的活性位点结合。你是在清除整个蛋白。”
虽然TPD作为一种癌症疗法已经显示出巨大的前景，但是关于如何构建最有效的降解剂以及哪些激酶最容易受到它们的影响，仍然存在许多问题。Fischer评论说，“由于这是一个新的领域，关于为何一种降解剂比另一种降解剂更有效，有着各种各样的假设。通过构建一个全面的数据集，我们可以开始提炼出降解剂发挥作用的一些原则--并针对它们的产生进行优化。”
为了构建这个数据集，Fischer和他的同事们制作了一个大型降解剂文库，每个降解剂都能够与许多不同的激酶结合。他们处理了一系列表达近500种蛋白激酶的细胞系，并利用质谱技术观察哪些激酶受到降解。他们确定了大约200种高度降解的蛋白激酶，并将他们的发现放在一个可搜索的在线数据库中供科学家们使用。
Fischer说，“对某一特定激酶作为降解疗法的潜在靶点感兴趣的科学家们需要知道，首先，它是否可以被降解剂靶向，其次，什么类型的降解剂可能会发挥最佳作用。他或她可以使用我们的数据库来找出这种激酶是否可以遭受降解，以及什么分子可以实现这一点。这为科学家们开发自己的分子提供了一个线索。”
这项研究给这类科学家提供了可能会发现违反直觉的两个教训。首先，一些人曾推测，最有效的降解剂将是那些亲和力最强--与一种激酶结合最紧密---的降解剂。事实证明并非如此。Fischer说，“该数据集显示，亲和力最高的结合物通常不是降解剂的最佳支架，其他因素也很重要。”他继续说道，其他理论认为，“你需要在E3泛素连接酶和目标激酶之间形成一个非常强的复杂结构。我们没有发现普遍情况是这样的证据”。
他继续说，“我们相信这项研究不仅会推动新的激酶降解剂的发现和开发，而且还为评估整个基因家族的靶向降解提供了一个蓝图，以便将我们对TPD的理解扩展到激酶以外的蛋白。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Katherine A. Donovan et al. Mapping the Degradable Kinome Provides a Resource for Expedited Degrader Development. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.038.
2.New map provides scientists with head start on how to destroy cancer-related enzymes
https://medicalxpress.com/news/2020-12-scientists-cancer-related-enzymes.html
在一项新的研究中，来自美国达纳-法伯癌症研究所的研究人员为大约200种这样的激酶提供了指南：他们为在这个领域从事研究工作的科学家们提供首个综合激酶组（kinome）图谱，预计这将对癌症治疗产生重大影响。该图谱将帮助人们设计靶向特定激酶以便使之随后遭受破坏的分子。此类分子可以作为开发比当今许多癌症靶向疗法更有效的药物的模板。相关研究结果于2020年12月3日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Mapping the Degradable Kinome Provides a Resource for Expedited Degrader Development”。
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.038。
激酶在调整细胞蛋白的活性方面起着关键作用，是癌症药物的主要靶点，这是因为在异常形式下，它们可以促进肿瘤细胞增殖。靶向性药物分子会附着在这些激酶上，阻止它们发挥作用，从而减缓肿瘤细胞的生长或导致它们死亡。然而，肿瘤细胞往往能够克服这一困难，恢复生长，对曾经对它们有效的药物产生抗药性。
为了克服这个问题以及攻击那些躲避标准靶向药物的激酶，这些研究人员开发出一种不是仅仅结合异常的激酶而是破坏它们的技术。这种技术被称为靶向蛋白降解（targeted protein degradation, TPD），利用细胞的内部机制来降解和消除用完或过期的蛋白。它使用特制的称为降解剂（degrader）的分子。降解剂的一侧与特定的激酶结合；它的另一侧与一种称为E3泛素连接酶的酶结合。E3泛素连接酶用蛋白泛素标记这种激酶，从而吸引蛋白酶体来分解并消除这种激酶。
论文共同通讯作者、达纳-法伯癌症研究所的Eric Fischer博士说，TPD比标准靶向疗法的优势是多方面的。他说道，“降解剂对细胞的蛋白降解机制进行重编程。它们基本上劫持了废物处理系统，故意降解目标蛋白。它们开辟了一个完全不同的治疗空间：你不必依赖抑制剂与蛋白上的活性位点结合。你是在清除整个蛋白。”
虽然TPD作为一种癌症疗法已经显示出巨大的前景，但是关于如何构建最有效的降解剂以及哪些激酶最容易受到它们的影响，仍然存在许多问题。Fischer评论说，“由于这是一个新的领域，关于为何一种降解剂比另一种降解剂更有效，有着各种各样的假设。通过构建一个全面的数据集，我们可以开始提炼出降解剂发挥作用的一些原则--并针对它们的产生进行优化。”
为了构建这个数据集，Fischer和他的同事们制作了一个大型降解剂文库，每个降解剂都能够与许多不同的激酶结合。他们处理了一系列表达近500种蛋白激酶的细胞系，并利用质谱技术观察哪些激酶受到降解。他们确定了大约200种高度降解的蛋白激酶，并将他们的发现放在一个可搜索的在线数据库中供科学家们使用。
Fischer说，“对某一特定激酶作为降解疗法的潜在靶点感兴趣的科学家们需要知道，首先，它是否可以被降解剂靶向，其次，什么类型的降解剂可能会发挥最佳作用。他或她可以使用我们的数据库来找出这种激酶是否可以遭受降解，以及什么分子可以实现这一点。这为科学家们开发自己的分子提供了一个线索。”
这项研究给这类科学家提供了可能会发现违反直觉的两个教训。首先，一些人曾推测，最有效的降解剂将是那些亲和力最强--与一种激酶结合最紧密---的降解剂。事实证明并非如此。Fischer说，“该数据集显示，亲和力最高的结合物通常不是降解剂的最佳支架，其他因素也很重要。”他继续说道，其他理论认为，“你需要在E3泛素连接酶和目标激酶之间形成一个非常强的复杂结构。我们没有发现普遍情况是这样的证据”。
他继续说，“我们相信这项研究不仅会推动新的激酶降解剂的发现和开发，而且还为评估整个基因家族的靶向降解提供了一个蓝图，以便将我们对TPD的理解扩展到激酶以外的蛋白。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Katherine A. Donovan et al. Mapping the Degradable Kinome Provides a Resource for Expedited Degrader Development. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.10.038.
2.New map provides scientists with head start on how to destroy cancer-related enzymes
https://medicalxpress.com/news/2020-12-scientists-cancer-related-enzymes.html
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