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原发性胆汁性胆管炎(PBC)突破性药物!PPARδ激动剂seladelpar 3期临床展现强劲疗效!

来源:本站原创 2020-11-20 15:35


2020年11月20日讯 /生物谷BIOON/ --CymaBay Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司,致力于开发创新疗法用于医疗需求高度未满足的肝脏疾病和慢性疾病。近日,该公司在美国肝病研究协会(AASLD)肝脏会议上公布了评估seladelpar治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)III期ENHANCE研究的阳性结果。详见点击:ENHANCE: Safety and Efficacy of Seladelpar in Patients With Primary Biliary Cholangitis。

seladelpar是一种强效、选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂,在治疗PBC的临床研究中已显示出抗胆汁淤积和抗炎作用。来自ENHANCE研究的数据证实,seladelpar起效迅速、疗效显著、安全且耐受性良好,能够快速显著降低血清碱性磷酸酶水平(ALP)、具有显著的抗炎作用、可快速显著减轻瘙痒症状。这些结果支持了seladelpar有潜力成为治疗PBC的同类最佳、突破性治疗药物。

CymaBay Therapeutics首席执行官兼总裁Sujal Shah表示:“ENHANCE研究的结果为seladelpar在PBC患者中的抗胆汁淤积、抗炎和止痒作用提供了令人鼓舞的证据。我们期待着与医学界进一步合作,因为我们预计将启动我们的RESPONSE全球3期注册研究。除了我们对PBC的核心关注外,我们还将继续探索这种新型PPARδ激动剂是如何促进护理和针对其他高未满足需求的适应症。”

PBC(图片来源:Genfit.com)

ENHANCE是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性研究,共入组了265例PBC患者,这些患者对熊去氧胆酸(UDCA)应答不足(治疗至少12个月后,血清碱性磷酸酶水平[ALP]≥1.67倍正常上限[ULN])或对UDAC耐受性不佳。研究中,这些PBC患者被随机分配接受安慰剂、seladelpar 5mg、seladelpar 10mg,每日口服一次。研究的主要结果指标是应答者比例,应答者定义为:治疗52周后,ALP水平<1.67倍ULN且较基线下降≥15%、总胆红素水平正常的患者。

由于研究提前终止,且达到52周时间点的患者数量较少,在数据库锁定之前,主要结果指标被修改为3个月时间点,265例患者中有167例达到该时间点。额外的关键分析比较了ALP的正常化率以及由数值评定量表(NRS)评估的瘙痒负担;这些也被调整为3个月时间点。在基线检查时,安慰剂组、5mg组和10mg组的平均ALP水平分别为293、290、291 IU/L。根据基线检查时的瘙痒NRS(0-10)评分≥4分,约有30%的患者存在中度至重度瘙痒。基线特征在3组之间是平衡的,代表了高危PBC患者群体。

结果显示,seladelpar达到了主要复合结果指标且具有高度统计学意义:治疗3个月后,10mg组(n=55)有78.2%的患者、5mg组(n=56)有57.1%的患者中实现主要复合结果,而安慰剂组(n=56)比例仅有12.5%(p<0.0001)。在seladelpar治疗的患者中,早在一个月就观察到ALP的快速、剂量依赖性降低,10mg组(n=78)、5mg组(n=78)、安慰剂组(n=78)的平均下降分别为38%、30%、2%。seladelpar的抗胆汁淤积作用进一步得到证实,10mg组有27.3%的患者在3个月时的ALP水平正常化,而安慰剂组为0%(p<0.0001)。在6个月时,这些终点出现了类似的模式,但在研究中达到这一时间点的患者人数较少。

在NRS≥4的患者中,与安慰剂相比,在仅仅治疗3个月后,seladelpar也显示出显著的、剂量依赖性的瘙痒减轻。10mg组的瘙痒NRS较基线平均减少3.2分,而安慰剂组平均减少1.6分(p<0.05)。

在治疗3个月时,seladelpar也显示出强大的抗炎活性,10mg组的平均谷丙转氨酶(ALT)降低17%,而安慰剂组为3%(p<0.05)。seladelpar治疗对γ-谷氨酰转移酶(GGT)的影响也非常显著,10mg组降低了36%,而安慰剂组降低7%(p<0.0001)。

总胆红素在所有3组中保持稳定。研究中,seladelpar具有良好的安全性和耐受性。seladelpar组和安慰剂组的不良事件相似。没有观察到≥3级的ALT升高。发生在>10%患者中的唯一不良事件是瘙痒,安慰剂组、5mg组、10mg组分别为12.6%、3.4%、11.2%。没有出现治疗相关的严重不良事件,2例因治疗期间出现的不良事件导致研究中止。

多伦多大学医学博士Gideon Hirschfield教授说:“这些数据表明,seladelpar有效、安全且耐受性良好,有潜力成为PBC患者首选的二线治疗方法。鉴于PBC人群中存在着显著未满足的医疗需求,我相信研究人员和患者将继续支持CymaBay的未来努力,使这一突破性的治疗药物最终可用于PBC患者。”

seladelpar分子结构式(图片来源:medchemexpress.cn)

原发性胆汁性胆管炎(PBS)是一种严重的危及生命的自身免疫性肝脏疾病。其特征是胆汁流动受损(胆汁淤积)和有毒胆汁酸的积聚。伴随着肝内胆管的炎症和破坏,可发展为纤维化、肝硬化和肝衰竭。PBC的其他临床症状包括疲劳和瘙痒,这在某些患者中可能会非常致残。PBC主要是一种女性疾病:40岁以上女性中,每1000人中就有1人患有PBC。

seladelpar是一种强效、选择性、口服PPARδ激动剂,正被开发用于治疗肝脏疾病PBC和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。对于PBC,seladelpar已获得美国FDA和欧盟EMA的孤儿药资格。此外,seladelpar治疗PBC还获得了FDA的突破性药物资格(BTD)和EMA的优先药物资格(PRIME)。(生物谷Bioon.com)

原文出处:CymaBay Therapeutics Announces Oral Late-Breaking Presentation of Positive Results from the ENHANCE Global Phase 3 Study Evaluating Seladelpar for Primary Biliary Cholangitis at The Liver Meeting? 2020
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