JCI：科学家发现了一种有望治疗自身免疫性疾病的新型潜在靶点！

2020年11月3日 讯 /生物谷BIOON/ --机体的免疫反应是一种平衡的行为，其过量会导致炎症或自身免疫性疾病的发生，过少则会导致机体严重感染的出现，调节性T细胞，或Tregs细胞就是维持这种平衡的重要角色，其在机体免疫反应过程中扮演着“制动器”的角色以免出现过量的免疫反应。因此，控制Tregs的数量和活性对于维持机体健康尤为重要；近日，一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们研究发现，通过靶向作用名为DEL-1的分子或能作为一种有效的方法来帮助治疗炎症或抑制自身免疫性反应，DEL-1分子能促进Tregs及其免疫抑制活性的产生。

图片来源：Hajishengallis laboratory

研究者Hajishengallis说道，在早期研究中我们发现了一种关联，即在炎症消退期间，Tregs的水平会上升，DEL-1分子的水平也会上升，于是我们就想知道其二者是如何发生关联的。随后研究人员利用牙周炎小鼠模型进行研究，结果发现，DEL-1分子能促进机体炎症的消退，换句话说，其能帮助机体回归到一个正常状态；在这项研究中，研究者利用这种模型进行研究探究了DEL-1分子与Tregs细胞之间的关联，Tregs细胞与DEL-1分子一样，其在炎症消退过程中水平会升高。

研究者表示，相比携带DEL-1分子的小鼠而言，出生时就缺失该分子的小鼠机体中Tregs的水平会发生下降，而与炎症相关的T细胞—Th17的水平则会上升，通过注射DEL-1就能恢复缺失该分子的小鼠机体中Tregs的水平。这种关联或许能提供DEL-1和Tregs之间直接关联性的线索（并非证据），而Tregs和Th17细胞之间存在一种特殊的互惠性，因此研究者并不清楚是否DEL-1分子会对Tregs或Th17细胞产生反应。

为了证实这种关联，研究人员利用培养中的小鼠细胞进行实验来观察，是否DEL-1分子会影响T细胞发育为成熟Th17细胞或Tregs细胞，由于DEL-1分子似乎并不会直接影响Th17细胞的产生，而其对Tregs的影响让研究人员非常吃惊，当研究者对人类细胞进行研究后也发现，在DEL-1存在的情况下Tregs的产生会不断增强。此外研究者还发现，当DEL-1存在时T细胞的免疫抑制功能（该特性能被Tregs细胞所支持）就会被增强。

研究者认为，DEL-1能够支持Tregs的活性，随后他们进行了一系列实验来揭示DEL-1发挥作用的信号通路的更多细节信息，结果发现，DEL-1能与T细胞表面的一种特殊分子相互作用，该分子能诱导转录因子RUNX1从而促进Tregs细胞主要调节子FOXP3的表达和稳定，如果没有FOXP3，机体就不会存在Tregs；因此，DEL-1分子就能通过移除位于基因区域的甲基化基团（小分子标签）来发挥表观遗传化作用从而稳定FOXP3分子。

FOXP3的缺失的确与人类患严重疾病之间存在关联，比如IPEX综合征，其就是由于FOXP3突变所引发的一种X染色体关联性疾病，其会让患者机体中Tregs的水平变得较低，而且患者也会频繁发生多种自身免疫性疾病。尽管研究人员最开始对牙周病小鼠模型进行研究，但他们认为，DEL-1与Tregs之间的关联或许更为普遍，因此通过在急性肺部炎症的小鼠模型机体中来调查这种关联，研究者也发现相同的模式，即DEL-1的缺失与Tregs数量的严重减少以及炎症无法得到有效解决直接相关。

后期研究人员希望更深入地研究这一机制来检测是否DEL-1的来源会对调节Tregs会产生影响，此外其他研究人员也想将这些研究发现应用到对自身免疫性疾病模型的研究中去，而自身免疫性疾病能通过向免疫抑制的平衡转变而得到有效控制。最后研究者Hajishengallis说道，我认为，DEL-1并不仅仅能用于牙周炎和炎性疾病的研究，还能作为治疗自身免疫性疾病的一种潜在新型靶点。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Xiaofei Li et al, The DEL-1/β3 integrin axis promotes regulatory T cell responses during inflammation resolution, Journal of Clinical Investigation (2020). DOI: 10.1172/JCI137530