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PNAS:利用细胞诱饵欺骗新冠病毒,降低细胞因子产生

来源:本站原创 2020-10-23 19:49

2020年10月23日讯/生物谷BIOON/---科学家们在过去的几个月里,使出了浑身解数来开发针对COVID-19的治疗方法,从干细胞和合成抗体到普通的非处方药和屡试不爽的类固醇。有些人甚至试图通过使用分子诱饵来引诱SARS-CoV-2冠状病毒远离人类细胞。但很少有人试图用假的人体细胞来分散这种新型冠状病毒的注意力。如今,在一项新的研究中,中国复旦大学、武汉大学、暨南大学和美国国家卫生研究院(NIH)的研究人员报道经过基因改造的细胞可以在体外中和这种冠状病毒。他们设想此类细胞诱饵可能能够用来对抗感染。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上,论文标题为“Decoy nanoparticles protect against COVID-19 by concurrently adsorbing viruses and inflammatory cytokines”。论文通讯作者为复旦大学的Lu Lu、Youhua Xie、Shibo Jiang和美国国家卫生研究院的Xiaoyuan Chen。
利用纳米诱饵对抗COVID-19的示意图,图片来自PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2014352117。

瑞典卡罗林斯卡研究所分子毒理学家Bengt Fadeel(未参与这项研究)说,“这是一项非常优雅的研究。只要你知道特定病毒的受体,原则上,你可以采用这种方法来拦截任何病毒。”

当SARS-CoV-2病毒在今年年初开始在全球蔓延时,Chen从开发诊断和治疗癌症的纳米技术转向研究SARS-CoV-2。他曾看到过利用诱饵受体欺骗HIV等病原体的报道,因而很好奇这种新兴技术是否能对SARS-CoV-2起作用。

为了找出答案,这些研究人员将来自人类单核细胞THP-1(一种来自白血病的细胞系)的膜与来自过量表达ACE2受体的人类胚胎肾细胞的膜融合在一起,其中SARS-CoV-2会抓住这种受体来侵入细胞。Chen说,他们希望,如果将这些融合囊泡注入体内,这种病毒会忽略未经过基因改造的人体细胞,而靶向细胞诱饵(即经过基因改造的细胞)。根据Chen的说法,一旦附着在经过基因改造的细胞的ACE2上,这种病毒就会被吸收和中和。

通过将具有细胞因子受体的单核细胞膜嵌入到这些工程泡囊中,这些细胞诱饵可以与IL-6等炎性细胞因子结合,防止它们积聚而导致细胞因子风暴,即被认为导致更严重COVID-19的过度免疫反应。

用诱饵来挫败SARS-CoV-2感染的想法并不新鲜。一个科学家团队使用经过基因改造的、自由漂浮的ACE2受体创造了一种与这种病毒结合得特别好的诱饵。这种诱饵可以“显著阻断SARS-CoV-2感染的早期阶段”,如今正处于Apeiron Biologics公司进行的2期临床试验中。在今年7月发表的一篇预印本文章中,美国俄勒冈州立大学药理学家Gaurav Sahay描述了一种利用脂质纳米颗粒将编码ACE2的工程化mRNA递送到小鼠肝脏的方法,从而使得ACE2诱饵可以表达并分泌到血液中。他发现,这种方法成功地让ACE2诱饵在体内增加,而且它们在体外抑制了一种经过基因修饰的、非致病性的SARS-CoV-2。

Chen对这一概念的新扩展是将诱饵与细胞因子受体偶联在一起。Sahay说,“[ACE2和细胞因子受体]在这种囊泡结构中的结合是一种新的东西。这是一个非常令人兴奋的新进展。”

这些研究人员通过在人类和猴子细胞中培养SARS-CoV(2003年导致SARS疫情)和SARS-CoV-2(导致COVID-19)来测试他们的纳米诱饵(nanodecoy,即前面提及的细胞诱饵),结果发现无论细胞或病毒类型如何,这些纳米诱饵都能显著抑制病毒感染。

为了测试这些诱饵是否能在培养皿之外发挥作用,这些研究人员让小鼠吸入刺激物脂多糖,诱发小鼠出现急性肺部炎症。在四小时后,这些小鼠吸入这些纳米诱饵,八小时后,他们收集了它们肺部的液体。他们发现,与没有接受这些诱饵的小鼠相比,这些诱饵成功地清除了接受它们的小鼠体内的细胞因子。

Chen说,“这项研究相当直接。令人吃惊的是,这样的一种简单的方法至少在细胞水平上能够中和病毒,并在体内在几个小时内中和细胞因子。对于COVID-19来说,快速反应是必不可少的,而这些纳米诱饵就能做到这一点。”

虽然这些结果表明,这些诱饵可以中和小鼠肺部中的细胞因子,但是它们阻断SARS-CoV-2感染的能力并没有在小鼠身上进行测试。Chen指出,目前缺乏携带人类ACE2基因的转基因小鼠,这将是进行此类实验所必需的。

Fadeel说,接受这些纳米诱饵的小鼠对这种治疗没有任何不良反应,这是令人鼓舞的,但是他说,他想知道这在人类中是否也能成立,特别是由于这些经过基因改造的细胞使用了来自人类癌细胞的材料。他说,“我会对施用少量癌细胞持谨慎态度,特别是进入肺部。”

Sahay还指出,肺部、动脉、心脏、肾脏和肠道中的细胞膜产生ACE2是有原因的---它能切割血管紧张素,即一种让血压升高的蛋白。他怀疑这些诱饵是否会损害人体调节血压的能力,这是因为血管紧张素可能与这些诱饵结合。

这些研究人员目前都没有计划在人类身上测试这些诱饵。Chen说,“这是一种非常简单的方法---几乎太简单了。这就是这项研究的魅力所在。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Lang Rao et al. Decoy nanoparticles protect against COVID-19 by concurrently adsorbing viruses and inflammatory cytokines. PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2014352117.

2.Vanessa Monteil et al. Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.004.

3.Jeonghwan Kim et al. Rapid generation of circulating and mucosal decoy ACE2 using mRNA nanotherapeutics for the potential treatment of SARS-CoV-2. bioRxiv, 2020, doi:10.1101/2020.07.24.205583.

4.Decoy Cells Trick SARS-CoV-2, Reduce Cytokines In Vitro
https://www.the-scientist.com/news-opinion/decoy-cells-trick-sars-cov-2-reduce-cytokines-in-vitro-68042


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