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Cell Stem Cell:移植人干细胞产生的多巴胺能神经元有望治疗帕金森病

来源:本站原创 2020-09-30 12:41

2020年9月30日讯/生物谷BIOON/---在遭受创伤、中风或帕金森病等退行性疾病的损伤后,成熟的大脑在自我修复方面表现得非常糟糕。具有无限适应性的干细胞为更好的神经修复提供了希望。但是,大脑精确调整的复杂性阻碍了临床治疗的开发。

在一项旨在克服这些障碍的新研究中,来自美国威斯康星大学麦迪逊分校、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、中国科学院大学、上海脑科学与类脑研究中心和杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员在帕金森病的小鼠模型中展示了一种用于概念验证的干细胞疗法。他们发现,由人胚胎干细胞(ESC)产生的神经元可以很好地整合到大脑的正确区域,与内源性的神经元建立连接,并恢复这些小鼠的运动功能。相关研究结果于2020年9月22日在线发表在Cell Stem Cell期刊上,论文标题为“Human Stem Cell-Derived Neurons Repair Circuits and Restore Neural Function”。
图片来自Cell Stem Cell, 2020, doi:10.1016/j.stem.2020.08.014。

关键在于身份。通过仔细追踪移植的干细胞的命运,这些作者发现这些细胞的身份---在帕金森病中指的是产多巴胺神经元(即产生多巴胺的神经元,也称为多巴胺能神经元)---决定了它们产生的连接和功能。

随着越来越多的方法利用干细胞产生几十种独特的神经元,这项研究提示着神经干细胞治疗是一个现实的目标。然而,要将小鼠的研究结果转移到人类,还需要开展更多的研究。

威斯康星大学麦迪逊分校神经科学家Su-Chun Zhang说,“我们的大脑由特定位置的非常专业的神经细胞以如此精确的方式连接在一起,因此我们可以从事所有复杂的行为。这一切都取决于由特定细胞类型连接在一起而形成的神经回路。神经损伤通常会影响特定的大脑区域或特定的细胞类型,从而破坏神经回路。为了治疗这些疾病,我们必须恢复这些神经回路。”

为了修复帕金森病小鼠模型中的这些神经回路,这些作者首先诱导人ESC分化成产多巴胺神经元,这是因为产多巴胺神经元在帕金森病中死亡了。他们将这些新产生的神经元移植到这些小鼠的中脑,这是受帕金森病退化影响最大的大脑区域。

几个月后,在这些新产生的神经元有时间整合到大脑中后,这些小鼠的运动技能有所改善。通过仔细观察,Zhang及其研究团队能够观察到,这些移植的神经元延伸了很长距离,与大脑的运动控制区域连接在一起。它们还与大脑的调节区域建立了连接,这些区域会输入新的神经元,可阻止它们受到过度刺激。

这两组由移植的神经元输入和输出的连接,都类似于内源性神经元建立的神经回路。只有产多巴胺神经元才真正如此。利用产生神经递质谷氨酸的不参与帕金森病产生的神经元开展类似实验,结果表明移植这些产生谷氨酸的神经元不会修复这些小鼠的运动回路,这揭示了神经元身份对修复损伤的重要性。

为了最终确认这些移植的产多巴胺神经元已经修复了帕金森病中受损的神经回路,这些研究人员在人胚胎干细胞中插入了基因开启和关闭开关。当这些细胞在饮食中暴露于专门的设计药物或通过注射药物时,这些开启和关闭开关会将这些细胞的活性调高或调低。

当这些干细胞被关闭时,这些小鼠的运动改善消失了,这表明这些干细胞对恢复帕金森病中受损的大脑至关重要。这项新的研究还表明,这种基因开关技术可用于微调移植细胞的活性,以优化治疗。

Zhang的研究团队和其他研究人员多年来一直在开发将干细胞转化为大脑内多种不同类型神经元的方法。每种神经系统疾病或损伤都需要自己专门的神经细胞来治疗,但治疗方案可能大致相似。Zhang说,“我们用帕金森病作为模型,但对于许多不同的神经系统疾病来说,原理是一样的。”

这项研究对Zhang来说具有个人意义。作为一名医生和科学家,他经常会收到一些家庭的来信,他们迫切希望得到治疗神经系统疾病或脑外伤的帮助。这也是他能感同身受的经历。6年前,Zhang在一次自行车事故中,颈部骨折。当他在医院醒来时,他半身瘫痪,他首先想到的是干细胞---他已经研究了多年---如何可能协助他康复。

如今,经过多年的物理治疗后,Zhang仍然相信正确的干细胞治疗方法在未来可能帮助像他这样的人和他听到的家庭。

为此,Zhang团队目前正在灵长类动物身上测试类似的治疗方法,这是迈向人体临床试验的一步。他说,“希望是有的,但我们需要一步一步来。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Man Xiong et al. Human Stem Cell-Derived Neurons Repair Circuits and Restore Neural Function. Cell Stem Cell, 2020, doi:10.1016/j.stem.2020.08.014.

2.Stem cells can repair Parkinson's-damaged circuits in mouse brains

https://medicalxpress.com/news/2020-09-stem-cells-parkinson-damaged-circuits-mouse.html


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