揭秘一类特殊的杀伤性T细胞如何在炎性肠病发病过程中失控？

2020年9月22日 讯 /生物谷BIOON/ --全球大约有600-800万人患有炎性肠病，这是一种慢性的肠道疾病，其会诱发患者出现腹痛、急迫频繁排便、血便和体重下降；一项最新研究结果表明，患者自身免疫系统中一种名为杀伤性T细胞的成员发生故障或许是诱发炎性肠病的罪魁祸首之一，而这一研究发现或为科学家们开发治疗炎性肠病的新型疗法提供新的线索。

图片来源：John Chang

炎性肠病分为两种类型，即溃疡性结肠炎和克罗恩病，前者会影响结肠组织，而后者则会影响整个消化道；研究者认为，当机体过度活跃的免疫系统攻击肠道中无害的细菌时就会诱发炎性肠病，尽管治疗炎性肠病的疗法很多，但并没有一种有效的长期疗法，这就使得很多患者并没有更好的治疗选择。在一项研究中，研究人员对来自健康个体血液和肠道中的免疫细胞进行分析，并且与溃疡性结肠炎患者机体的细胞进行比较后揭示了炎性肠病患者机体免疫系统功能失调的分子机制；目前的治疗方法或许并非是永久性的，其中原因有很多，但其中一个原因科学家们并没有完全理解免疫系统到底是如何参与炎性肠病发生的，他们希望通过深入的研究能填补这一研究空白，并开发出通过靶向作用正确免疫细胞来治疗炎性肠病的新型策略。

免疫系统分为先天性免疫系统和后天性免疫系统，前者是机体的第一到防线，其行动迅速能在几分钟到几小时内发挥作用；但这一系统一般只会感知由微生物所引起的变化，并不会针对特定的病原体做出有针对性的反应，这意味着会有一些入侵者被忽略掉。后天适应性的免疫系统则能检测到特殊的威胁，但其响应速度较慢，往往需要几天时间才能启动，T细胞就是后天适应性免疫系统的一份子，其可以进一步被分为CD4+和CD8+ T细胞。CD4+ T细胞是帮助其他免疫细胞的帮手，其能通过释放名为细胞因子的可溶性分子来诱导炎症；而CD8+ T细胞也能够释放细胞因子，但其主要功能是杀灭被微生物入侵者所感染的细胞，这就是为何CD8+ T细胞通常被称为“连环杀手”的原因了。

当感染被清除后，病原体也会被消灭，这时候称之为记忆T细胞的细胞会继续存在，这些T细胞能够记住遭遇过得病原体，如果下次再碰到这种病原体的话，其就会发起比第一次更强更快的反应，同时这些记忆T细胞及其后代在机体中存活时间也更久一些，在诸如麻疹等病原体的感染情况下甚至可以存活几十年。疫苗开发的目的就是为机体提供一套微生物病原体的预演，以便宿主机体免疫系统能够建立一支记忆细胞的军队，从而帮助对抗传染性病原体，比如SARS-CoV-2，这样一来，如果病毒再次发起攻击的话，记忆T细胞就会迅速行动起来，激活宿主机体免疫系统，包括促进B细胞产生抗体等。

驻留在组织中的记忆T细胞

研究人员根据记忆T细胞是否以及在体内所游走的位置，将记忆T细胞分为不同的亚群，其中循环记忆T细胞是侦察兵，其能通过在血液、淋巴结和脾脏中巡逻来寻找感染的迹象；驻留在组织中的记忆细胞（TRM）则是驻扎在机体关键入口处的哨兵，包括皮肤、肺部和肠道中等，其能迅速采取行动应对感染性的威胁；同时肠道中的TRM也拥有类似于维和部队的功能，并且不会倾向于对生活在肠道中的多种无害微生物产生过度反应。研究人员分析了参与者的血液和肠道样本后发现，肠道中的CD8+ TRM至少有四个不同的品种，而每个品种都有着独特的功能。

图片来源：University of Cambridge

研究者发现，患有溃疡性结肠炎的个体机体中属于上述四个不同品种的TRM的数量和比例都较高，研究者将这种细胞类型称之为炎性TRM，其能够制造大量的细胞因子和蛋白因子，并帮助杀灭其他类型的细胞，高水平的特定细胞因子会诱发机体炎症和组织损伤。在溃疡性结肠炎患者机体中，记忆细胞的平衡会被转移到这种炎性TRM群体中，这些炎性TRM就会通过促进持久性的炎症和组织损伤来成为问题的一部分。此外，研究人员还发现，这些炎性TRM或许还存在于肠道组织中并进入血液，而对小鼠和人类机体进行的其它研究结果表明，尽管拥有组织驻留的特性，但TRM在某些情况下仍然可以离开组织；通过离开组织并进入血液中，炎性TRM或许会在机体其它部位游走并引发损伤，这或许就能帮助解释为何从机体一个器官发源的自身免疫性疾病（比如消化道的炎性肠病或皮肤上的银屑病）会影响机体的其它部位。

炎性肠病和其它自身免疫性疾病或许都是记忆问题

记忆T细胞的特点使其成为了开发疫苗的理想选择，其能在机体中存活较长时间，且当第二次遭遇相同微生物的入侵时能快速产生更强的免疫反应，这或许就解释了为何自身免疫性疾病往往是慢性和终身的了。需要指出的是，目前治疗炎性肠病的药物并没有一种是专门针对长寿记忆细胞而开发的，这或许是这些疗法无法在很多患者机体中发挥作用的一个原因，研究者提出了一种疗法能靶向作用炎性TRM并将其摧毁，但这或许会诱发一些副作用，比如抑制宿主免疫系统并增加患者发生感染的风险。

本文研究结果基于此前研究基础，此前研究者发现，诸如CD4+ T细胞亚型等不同的TRM亚群细胞或许也参与到了炎性肠病的发生中，而其它研究则发现，TRM在影响其它器官（比如皮肤和肾脏）的自身免疫性疾病发生过程中扮演着非常关键的角色。记忆T细胞在炎性肠病中共存的可能性让研究者觉得非常不可思议，但他们对TRM并不是非常了解，是否能够选择性地靶向作用炎性TRM进行破坏？是否存在治疗炎性肠病的疗法？等等，或许还需要后期科学家们进一步深入研究才能够解答，同时研究者也将会深入研究TRM与炎性肠病之间的关联。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】The global， regional， and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories， 1990–2017： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017

【2】Crohn's disease

【3】Ulcerative colitis

【4】Inflammatory Bowel Disease

【5】Interconnected subsets of memory follicular helper T cells have different effector functions

【6】Heterogeneity and clonal relationships of adaptive immune cells in ulcerative colitis revealed by single-cell analyses

【7】Circulating and Tissue-Resident CD4+ T Cells With Reactivity to Intestinal Microbiota Are Abundant in Healthy Individuals and Function Is Altered During Inflammation

【8】IBD： How a class of killer T cells goes rogue in inflammatory bowel disease