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Nature:揭示核小体抑制cGAS的结构机制

来源:本站原创 2020-09-16 14:41

2020年9月16日讯/生物谷BIOON/---在所有哺乳动物中,环状GMP-AMP合酶(cGAS)感知病原DNA的入侵,并刺激炎症信号转导、自噬和凋亡。cGAS都是通过检测处于错误位置的DNA来发挥作用的。在正常条件下,DNA被紧密地包装在细胞核中并受到保护。DNA没有理由会在细胞周围自由移动。当DNA片段确实最终逃离细胞核并进入细胞质中时,这通常表明存在着一些不祥之兆,比如来自细胞内的损伤或来自侵入细胞内的病毒或细菌的外来DNA。

cGAS蛋白通过识别这种处于错误位置的DNA而发挥作用。在正常情形下,它在细胞中处于休眠状态。但是一旦cGAS检测到DNA存在于细胞核外面,它就突然起作用。它产生另一种化学物质---一种被称作2'3'环状GMP-AMP(cGAMP)的第二种信使,从而引发一种分子链反应,结果就是提醒细胞中的DNA异常存在。在这种信号级联反应结束时,细胞要么得到修复,要么因损坏到无法修复的地步,它就会自我破坏。

但是细胞的健康和完整性取决于cGAS能够将无害的DNA和外来DNA或在细胞遭受损伤和应激期间释放出的自身DNA区分开来。

作为一种DNA传感蛋白,cGAS在微生物感染、细胞应激和癌症后启动先天免疫反应。一旦被双链DNA激活后,细胞质cGAS产生cGAMP,并触发炎性细胞因子和I型干扰素(IFN)产生。

cGAS也存在于充满基因组DNA的细胞核内,在那里,染色质参与限制它的酶活性。然而,染色质抑制cGAS的结构基础仍然未知。
与双链DNA结合在一起的cGAS,图片来自Wikimedia Commons。

在一项新的研究中,来自瑞士洛桑联邦理工学院和巴塞尔大学的研究人员确定了人cGAS与核小体结合在一起时的分辨率为3.1埃的低温电镜(cryo-EM)结构。相关研究结果于2020年9月10日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome”。

cGAS与组蛋白H2A-H2B异源二聚体的酸性口袋(acidic patch)和核小体DNA广泛接触。结构和互补生化分析还发现cGAS与第二个核小体反式结合。从机制上看,核小体结合将cGAS锁定在单体状态,在这种状态下,空间位阻抑制了基因组DNA对cGAS的错误激活。

这些研究人员发现,cGAS-酸性口袋界面上发生的突变足以在体外消除核小体对cGAS的抑制作用以及在活细胞中触发cGAS在基因组DNA上的酶活性。

这项研究揭示了cGAS与染色质相互作用的结构基础,并确定了一个令人信服的机制,从而允许cGAS对基因组DNA进行自我-非自我识别。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Ganesh R. Pathare et al. Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2750-6.

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