深入解读！心血管疾病或与癌症发生密切相关！

2020年8月21日 讯 /生物谷BIOON/ --如今研究人员慢慢认识到宿主机体的系统环境或会促进癌症的进展，也会受到癌症发生的影响，但我们对这种相互作用的认识尚处于起步阶段，比如，乳腺癌患者患心血管疾病的风险会增加，但研究者并不清楚是否心血管疾病事件也会影响癌症的进展，利用小鼠模型和人类数据，研究者Koelwyn等人就调查了其二者之间的关系，结果发现，心肌梗死（MI，myocardial infarction）或会促进乳腺肿瘤的生长并增加患者因癌症特异性死亡的风险。

研究者对同基因乳腺癌小鼠模型（E0771模型）进行研究，在将肿瘤植入其乳腺脂肪垫3天后，通过结扎左侧冠状动脉左前降支来诱导小鼠模型发生心肌梗死（MI），与“假手术”相比，MI的诱导会在20天内增加肿瘤的体积和重量，目前研究人员并未观察到对心脏功能的影响效应和机体对MI所产生的临床反应，这就提示，诸如此类改变或许并不能驱动对肿瘤生长的影响效应。

当研究者对肿瘤微环境中的免疫细胞进行分析后发现，与假手术相比，MI发生后小鼠模型肿瘤中会存在更多的CD45+白细胞，包括CD11b+Ly6G？Ly6Chi单核细胞，而巨噬细胞、中性粒细胞或树突状细胞的数量或许并没有发生改变，单核骨髓衍生的抑制性细胞（mMDSCs，能限制T细胞的浸润）是CD11b+Ly6G？Ly6Chi细胞的亚群，研究者表示，MI发生后小鼠体内的E0771肿瘤往往存在较少的瘤内细胞，此外，在这些肿瘤中，较高比例的T细胞或许都是免疫抑制调节性T细胞（Treg细胞）。

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MI被认为会增加小鼠机体中循环Ly6Chi单核细胞的水平，这种增加通常会在12天后发生消失，然而，在携带E0771肿瘤的小鼠中，MI发生后其机体中循环单核细胞的水平会被维持住，被招募到肿瘤中的这些细胞水平的增加似乎并不是单核细胞所固有的，因为MI发生后所标记的单核细胞会从非肿瘤小鼠转移到携带肿瘤的小鼠体内，从而就会导致单核细胞被招募到肿瘤中的水平发生增加。

剔除Ly6Chi单核细胞就表明，这些细胞是MI发生后增加肿瘤生长所必需的，当缺乏这些细胞后，肿瘤浸润T细胞的比例就会减少，而CD8+ 细胞毒性T细胞的水平会发生增加，此外，分离自发生MI的小鼠体内的Ly6Chi单核细胞或能更加有效抑制CD8+ T细胞激活，这就提示，MI暴露的单核细胞在功能上能扮演mMDSCs的角色，并能有效地抑制机体的抗肿瘤免疫力。

为了研究MI诱导的单核细胞可能促进癌症进展的分子机制，研究者对肿瘤和单核细胞群进行了转录组特性的分析，MI发生后9天小鼠机体的肿瘤会增加编码趋化因子的基因的表达，包括Cxcl13，同时来自小鼠机体的单核细胞还会增加编码趋化因子受体的基因的表达，包括Cxcr5，其能编码CXCL13受体；这些趋化因子信号通路或会负责增加单核细胞进入肿瘤中的水平，对MI发生后17天或进行假手术的小鼠体内分离的mMDSCs进行RNA测序分析后，研究者发现，这些细胞中有235个基因的表达发生了明显的改变，其中很多基因参与到了将暴露于MI的细胞转化为更多的免疫抑制状态中，此外研究者还在肿瘤尺寸发生改变之前分离自小鼠体内的Ly6Chi单核细胞中观察到了基因表达类似的改变。

转录组的改变或许与单核细胞染色质的可及性变化有关，而当植入到天然发生MI的小鼠骨髓中后染色质的可及性会得以维持，相关研究结果表明，MI会诱发单核细胞的持续性表观遗传重编程，使其走向免疫抑制状态。为了证明这些研究结果并不是小鼠模型所独有的，研究者还通过研究表明，MI会增加发生自发性乳腺癌的MMTV-PyMT小鼠模型机体中肿瘤的生长，此外，在癌症诊断时对并不存在心血管疾病或风险因素的乳腺癌患者进行回顾性分析后，研究者指出，癌症诊断后所发生的心血管疾病事件会增加患者癌症复发和癌症特异性死亡的风险。

最后研究者表示，MI所诱导的机体系统性改变或会加速乳腺癌的进展，同时本文研究还强调了理解共患病对患者癌症发病的生物学效应影响的重要性。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Koelwyn, G.J., Newman, A.A.C., Afonso, M.S. et al. Myocardial infarction accelerates breast cancer via innate immune reprogramming. Nat Med (2020). doi：10.1038/s41591-020-0964-7

【2】Seton-Rogers, S. Cardiovascular disease and cancer communicate. Nat Rev Cancer (2020). doi：10.1038/s41568-020-0294-6