Nature解读！树突状细胞或能通过多线程来应对癌症

2020年8月21日 讯 /生物谷BIOON/ --高效抗癌免疫反应的产生是一个多方面、多步骤的过程，近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，研究人员Ferris等人通过研究发现，一种称之为树突状细胞的免疫细胞在协调肿瘤靶向作用的能力上要比以前认为的更加灵活。免疫细胞靶向作用癌症过程的一个关键特征就是CD8 T细胞的激活，这种免疫细胞能识别抗原，即衍生自肿瘤细胞的肽类片段，抗肿瘤反应的启动还需要树突状细胞的作用，其能够摄取并捕获肿瘤衍生的蛋白质并将其加工成为抗原；树突细胞能将这些抗原展示在其表面，并与主要组织相容性复合体（MHC）分子结合，将其呈递给T细胞上的T细胞受体（TCR）分子。

另外一种名为CD4 T细胞（辅助T细胞）的T细胞也能够识别展示在一类称之为II类MHC分子上的抗原，其能提供辅助信号来促进CD8 T细胞杀灭肿瘤细胞，这样CD8 T细胞就能建立抵御肿瘤复发的长效保护机制，而深入阐明CD4 T细胞和CD8 T细胞被哪种类型树突细胞刺激的分子机制，对于在临床中理解和控制机体的抗肿瘤免疫反应至关重要。

我们所知道的大多数关于免疫反应（包括抗肿瘤反应）的研究结果都来自于对感染而并非癌症的研究，在病毒感染的过程中，两种名为DC1s和DC2s的树突细胞最初分别会激活CD8 和CD4 T细胞，随后这两类被激活的T细胞一次或同时会识别DC1s上的抗原，而且CD4 T细胞还会为CD8 T细胞提供有效的帮助；比如，CD4 T细胞会分泌特殊的分子来支持CD8 T细胞的功能，同时CD4 T细胞还会诱导DC1s来表达特殊分子，从而增强CD8 T细胞的激活。目前研究人员关于CD4和CD8 T细胞与DC1s的相互作用是同时的还是有顺序的还存在一定争议，无论以哪种方式都与此前的研究模型得出的结论相一致，此前研究认为，DC1s必须同时呈递I类和II类MHC分子上的抗原从而产生抵御感染性因子的免疫反应；如今活体成像技术就能提供证据表明，DC1s能够作为一种平台支持对CD4和CD8 T细胞的同时激活，然而很多研究表明，DC1s能够将I类MHC分子的抗原呈递给CD8 T细胞，而DC2s能将II类MHC分子呈递给CD4 T细胞。

图片来源：Marianne Burbage et al. Nature (2020) doi: 10.1038/d41586-020-02339-9

DC1s能促进CD8 T细胞从CD4 T细胞获得帮助的平台模型或许还不能通过体内实验获得明确的遗传支持，研究者表示，他们利用纤维肉瘤小鼠模型进行研究，评估了其机体不同抗肿瘤免疫反应阶段CD4 T细胞所提供帮助的角色，纤维肉瘤能刺激机体产生强烈的免疫反应。术后切除原发性纤维肉瘤的一个月后，研究人员给小鼠体内注射了相同类型的癌细胞并监测肿瘤的生长情况，在对照动物体内，这些继发性肿瘤都被排斥了，其被免疫细胞清除的效率高达100%，然而，在针对原发性肿瘤的免疫反应中，或针对继发性肿瘤的记忆免疫反应中，抗体所介导的CD4或CD8 T细胞的移除去除了免疫系统对继发性肿瘤的控制，这就提示，CD4 T细胞对于免疫系统中两种类型的反应都是必需的。

随后研究人员对纤维肉瘤细胞进行工程化修饰使其能表达卵清蛋白，从而就能为监测免疫反应提供一种模型系统，野生型小鼠能有效排斥这些工程化的肿瘤细胞；为了能够追踪CD4 T细胞的激活状况，研究者对CD4 T细胞进行修饰使其能表达一种识别卵清蛋白抗原的TCR，随后将其转移到携带肿瘤的小鼠机体中，几天后，研究者从小鼠淋巴结中收集免疫细胞，这种工程化修饰的CD4 T细胞能积极增殖，这就提示，其能通过与来自肿瘤的卵清蛋白抗原相互作用从而被激活，相比之下，研究者在缺失DC1s的小鼠中进行相同的实验也揭示了缺少CD4 T细胞的刺激，这就说明DC1s也是非常必要的。

通过在DC1s中遗传性移除CD4 T细胞或许就能揭示蛋白质在促进CD4 T细胞帮助CD8 T细胞反应中发挥的作用，然而，研究者并未阐明CD4 T细胞如何影响并许可DC1s来激活CD8 T细胞的细节信息，尤其是，研究DC1s和CD4 T细胞之间的相互作用是否会调节关键免疫细胞调节子的表达，比如检查点蛋白或称之为细胞因子的可溶性分子。那么DC1s是否也会在人体中帮助增强抗肿瘤免疫反应呢？DC1s和DC2s在人类机体中处于进化保守的角色，小鼠和人类DC1s有着许多共同的功能，并能表达一些相似的蛋白质，然而也存在一些物种差异；IL-12蛋白是CD8 T细胞所介导的免疫反应所需的一种细胞因子，在小鼠机体中，DC1s要比DC2s制造更多的IL-12，但在人类机体中情况恰好相反，与小鼠细胞相似，人类DC1s是否要比DC2s更加有效地呈递给CD8 T细胞，这仍然是一个备受争议的问题。尽管很多研究成果都表明，DC1s对于人类的抗肿瘤免疫反应至关重要，但相关证据仍然是间接的或有争议的，揭示人类DC1s的作用至关重要，相关研究结果或有望帮助科学家们在临床上开发新型癌症免疫疗法。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Ferris, S.T., Durai, V., Wu, R. et al. cDC1 prime and are licensed by CD4+ T cells to induce anti-tumour immunity. Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-2611-3

【2】Marianne Burbage，Sebastian Amigorena. A dendritic cell multitasks to tackle cancer, Nature (2020) doi: 10.1038/d41586-020-02339-9