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全球首个BCMA靶向疗法!葛兰素史克Blenrep(belantamab mafodotin)获美国FDA批准上市!

来源:本站原创 2020-08-06 15:27


2020年08月06日讯 /生物谷BIOON/ --葛兰素史克(GSK)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已批准Blenrep(belantamab mafodotin,GSK2857916),该药是一种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的抗体药物偶联物(ADC),适应症为:作为一种单药疗法,用于治疗先前已接受过至少4种疗法(包括一种抗CD38抗体、一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂)的复发或难治性多发性骨髓瘤(MM)成人患者。根据肿瘤缓解率数据,该适应症通过加速审批程序获得批准。针对该适应症的持续批准,将取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

值得一提的是,Blenrep是全球获批的第一个BCMA靶向疗法,同时也是GSK在2020年收获的第五个重大药品批准。Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA,这是一种细胞表面蛋白,在浆细胞存活中起重要作用,并在多发性骨髓瘤细胞上表达。

目前,该药也正在接受欧盟审查,预计将在2个月内获得批准。此前,该药在美国和欧盟分别被授予了突破性药物资格(BTD)和优先药物资格(PRIME),是第一个被授予BTD和PRIME的BCMA靶向制剂。值得注意的是,此前,美国FDA内部审查员对Blenrep与眼睛相关不良事件表达了关注,但FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)仍以12-0全票支持批准Blenrep。

葛兰素史克首席科学官兼研发总裁Hal Barron博士表示:“作为美国第二种最常见的血液癌症,多发性骨髓瘤是一种无法治愈的毁灭性疾病。Blenrep是全球第一个被批准的抗BCMA疗法,它有潜力变革目前选择有限的复发或难治性骨髓瘤患者的临床治疗。”

此次批准,基于DREAMM临床试验项目的数据,包括关键性的DREAMM-2研究。这是一项随机、开放标签、双臂II期研究,共入组了196例既往过度治疗的(heavily pretreated)R/R MM患者,这些患者尽管接受当前的标准治疗但病情恶化、既往接受的治疗方案中位数为7种、对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂难治、并对抗CD38抗体难治和/或不耐受。研究中,患者被随机分为两组,接受每三周一次(Q3W)2.5mg/kg或3.4mg/kg剂量Blenrep治疗。

该研究的6个月初步结果于2019年12月发表于《柳叶刀肿瘤学》,该结果也是美欧监管申请文件的基础:Blenrep 2.5mg/kg Q3W单药治疗的总缓解率(ORR)为31%(97.5%CI:21-43)、中位缓解持续时间(DoR)尚未达到,但在病情缓解的患者(应答者)中,有73%的患者DoR≥6个月。最常见的不良反应(≥20%)是角膜病变、视力下降、恶心、视力模糊、发热、输液相关反应和疲劳。角膜病变的特征是角膜上皮的变化,如眼部检查所见,可表现为有或无症状。在汇总安全群体的218例患者中,77%发生眼部不良反应,包括角膜病变(76%)、视力变化(55%)、视力模糊(27%)和干眼症(19%)。角膜不良事件在每次给药前通过眼部检查进行监测,适当时允许剂量减少或中断。患者还使用了不含防腐剂的眼药水。在2.5mg/kg组中,导致停药的角膜病变影响了2.1%的患者。

今年5月底,GSK在2020年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上公布了该研究的13个月随访数据,结果显示:Blenrep(2.5mg/kg,Q3W)单药治疗的ORR为31%(与6个月数据一致)、中位缓解持续时间(DoR)为11个月(95%CI:4.2-未达到)、中位总生存期(OS)为14.9个月(95%CI:9.9-未达到)。在病情缓解的患者中,大多数(58%)病情取得了非常好的部分缓解或更好缓解(≥VGPR),包括2例严格的完全缓解(sCR)和5例完全缓解(CR)。获得临床受益的患者比例为36%(95%CI:26.6-46.5)。

长期随访中,没有发现新的安全信号。在接受2.5mg/kg剂量的患者中,最常见的3级或更高级别的不良事件(发生在10%以上的患者中)是角膜病变/微囊藻样上皮改变(MEC;46%)、血小板减少(22%)、贫血(21%)、淋巴细胞计数下降(13%)和中性粒细胞减少(11%)。第一例角膜病变(MEC)的特征是眼部检查所见的角膜上皮细胞的变化,可出现或不出现症状。在数据截止时,2.5 mg/kg剂量组中77%的患者得到了解决,迄今为止还没有永久性视力丧失的报告。

对于接受当前可用的治疗方法但疾病仍在进展的R/R MM患者,治疗选择非常有限,预后也很差。DREAMM-2研究的最新结果进一步证明了Blenrep的潜力。该药的批准上市,将为这些患者提供一个重要的新治疗选择,帮助解决重大未满足医疗需求。

belantamab mafodotin作用机制

DREAMM临床开发项目共包括10项临床研究(DREAMM-1至DREAMM-10),正在评估Blenrep作为单药疗法以及用于组合疗法一线、二线及多线治疗MM的疗效和安全性。之前公布的来自首个人体临床研究DREAMM-1的更新数据显示,在BCMA阳性R/R MM患者中,Blenrep治疗的总缓解率(ORR)达到了60%。

在ASCO年会上,GSK还公布了DREAMM-6研究的数据。该研究在接受一种或多种疗法难治或治疗后病情复发的R/R MM患者中开展,调查了Blenrep(2.5mg/kg,Q3W)联合硼替佐米/地塞米松(BorDex)的疗效和安全性。

初步结果显示,Blenrep联合BorDex(B-Vd)治疗的总缓解率(ORR)达到了78%(n=14/18;95%CI:52.4-93.6),50%为非常好的部分缓解(VGPR)、28%为部分缓解(PR)。获得临床受益(最小缓解或更好)的患者比例为83%(95%CI:58.6-96.4)。中位治疗18.2周时,中位DoR尚未达到。3级或以上不良事件包括角膜病变(MEC;56%)和血小板减少(61%)。无4级MEC病例。这些初步结果,证实了Blenrep联合治疗在多发性骨髓瘤早期患者中的潜力

BCMA为靶点的在研MM免疫疗法(来源文献—PMID:31277554)

多发性骨髓瘤(MM)是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。近年来,尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂沙利度胺衍生物和CD38靶向抗体方面取得了很大的进展,但几乎所有患者最终仍会复发。因此,对新治疗方案存在着迫切需求。MM市场2017年接近140亿美元,预计2027年将达到近290亿美元。

BCMA是一种极其重要的B细胞生物标志物,广泛存在于MM细胞表面,近年来已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前,针对BCMA开发的免疫疗法超过20种,主要分为3类:嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T,百时美施贵宝/蓝鸟生物、诺华为代表)、双特异性抗体(BsAb,安进为代表)、抗体药物偶联物(ADC,葛兰素史克为代表)。

Blenrep是一种新型人源化Fc-改造过的抗BCMA单抗与细胞毒制剂MMAF(monomethyl auristatin-F)通过一种非裂解链接子(药物链接技术从西雅图遗传学取得授权)偶联而成的ADC药物。Blenrep通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA,之后迅速被MM细胞内化,在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出非渗透性的MMAF发挥作用。MMAF是一种有丝分裂抑制剂,为抗微管蛋白化合物,能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂,可使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。此外,Blenrep还能诱导NK细胞介导的ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用),同时诱导巨噬细胞介导ADCP(抗体依赖性细胞介导的吞噬作用)。

Blenrep通过多种细胞毒作用机制选择性作用于MM细胞,将为该类癌症提供极具潜力的下一代免疫治疗选择。目前,Blenrep也正被开发用于其他表达BCMA的晚期血液系统恶性肿瘤患者。(生物谷Bioon.com

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