Nature子刊深度解析！阿尔兹海默病与糖尿病发生之间的神秘关联！

2020年6月26日 讯 /生物谷BIOON/ --日前，一篇发表在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上的研究报告中，来自德国于利希研究中心等机构的科学家们通过研究揭示了阿尔兹海默病和糖尿病之间的分子关联；病理性蛋白团块的积累时一系列疾病发生的主要特征，比如阿尔兹海默病、帕金森疾病和2型糖尿病等。这项研究中，研究人员利用低温电子显微镜技术首次获得了单分子如何在蛋白质链中排列的清晰图像，这些蛋白质链构成了典型的糖尿病沉积物，原纤维的结构与阿尔兹海默病中原纤维的结构非常相似，相关研究发现或与此前研究人员发现的结果基本一致。

图片来源：Forschungszentrum Jülich/HHU Düsseldorf/Gunnar Schröder

大约120年前，美国的医生Eugene Lindsay Opie在2型糖尿病患者胰腺中发现了不寻常的蛋白沉积物，其与多种神经变性疾病患者大脑中发现的沉积物非常相似，2型糖尿病是一种最广泛的疾病之一，此前被称为成人糖尿病，这种名为胰岛淀粉样蛋白的沉积物由称之为原纤维的小型蛋白线束组成，在糖尿病发生的情况下，其由肽类激素Iapp组成，而在胰腺中，其则会促进负责产生胰岛素的β细胞功能异常甚至死亡，胰岛素在帮助机体降低血糖方面扮演着非常重要的角色，

研究者Gunnar Schroder解释道，这些淀粉样纤维结构已经被科学家们深入研究了很多年，然而在很长一段时间里，研究人员只能借助于较低分辨率的结构来对其进行研究，2017年研究者们通过合作提出了这种纤维有史以来首个原子水平的3-D模型，在这种情况下，研究者发现了一种由淀粉样β肽类（Aβ）组成的阿尔兹海默病纤维。研究人员首次成功实现了在较高分辨率下（0.4 nm）重建IAPP纤维的3D重建，除了其它细节外，分子在纤维中的精确排列也因此变得清晰可见，这种新型模型揭示了单个Iapp分子是如何相互堆叠并形成具有S形截面的纤维，该结构与Aβ纤维（是阿尔兹海默病的典型特征）中的S形折叠相似。

研究者Wolfgang Hoyer解释道，这种相似性非常有意思，也就是说，阿尔兹海默病和糖尿病在流行病学上存在一定的相关性，即阿尔兹海默病患者往往患糖尿病的风险较高，反之亦然；此外或许还有其它关联，比如科学家们在阿尔兹海默病患者的淀粉样蛋白沉积物中能够检测到典型的“外来”Iapp肽类中的小型杂质，此外，研究人员对小鼠进行测试后发现，当加入一种类型的纤维素时，另一种类型的沉积物就会不断增长。

这种高分辨率的纤维模型或能提供一种平台帮助研究人员深入研究在糖尿病状况下原纤维的形成，同时还能帮助开发直接解决病因的药物，比如目前研究人员开发出了新型的抑制剂来抑制原纤维的形成，研究者对结合蛋白研究了很多年，诸如此类蛋白能抑制单一分子形成淀粉样蛋白，从而就能减缓甚至阻断糖尿病、阿尔兹海默病和帕金森疾病的发生；另一种该方法就是开发IAPP肽类的替代品，其并不易于形成原纤维，Iapp所承担的其中一种功能就是其能作为机体中食欲抑制激素，因此，这种替代品不仅对于治疗2型糖尿病有意义，而且对于治疗诸如1型糖尿病和病态肥胖症也非常有意义。

冷冻电子显微镜技术目前还是一种相对比较新的研究方法，其能在院子水平下确定生物分子的结构，研究者Jacques Dubochet等三人就因为开发了该技术获得了2017年的诺贝尔化学奖。冷冻电镜技术能完成与X射线晶体学和NMR光谱学（核磁共振）等历史悠久的方法相类似的任务，在X射线晶体学技术中，诸如蛋白质、DNA、细菌和病毒分子首先会被转化成为晶体形式，而相比之下，在冷冻电镜技术和NMR光谱学技术的帮助下，研究人员就能在自然状态下分析蛋白质结构元件，以冷冻电镜技术为例，首先标本会被溶解到水中，随后再进行快速冷冻，最后再利用冷冻电子显微镜进行研究，当研究由数百种或数千种蛋白质组成的大型结构时，这种方法或许具有特别的优势。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Röder, C., Kupreichyk, T., Gremer, L. et al. Cryo-EM structure of islet amyloid polypeptide fibrils reveals similarities with amyloid-β fibrils. Nat Struct Mol Biol (2020). https://doi.org/10.1038/s41594-020-0442-4

【2】New indication of a link between Alzheimer's and diabetes