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柳叶刀:FDA这项加速批准的工具 对获批的乳腺癌药物相关性欠佳

来源:药明康德 2020-05-07 12:55

 

替代终点在多大程度上是真正有用的工具,能够用于获得监管部门的批准,尤其是对于癌症治疗药物。关键在于,如果替代终点最终得以验证,证实根据替代终点,能够可靠地预测生存期改善,那么患者才可能最终受益。

替代终点助力药品加速批准,降低临床开发成本

替代终点是作为代替直接评估患者在临床试验中的感觉、机能或生存期的中间终点(intermediate endpoints)。在肿瘤学临床试验中,患者感觉(生活质量)、患者寿命(总体生存期,OS)改善等指标,属于临床结局测量指标;而肿瘤大小减小,或延长肿瘤继续生长之前的时间等指标,属于替代终点。癌症临床试验可使用临床结局终点或替代终点。

随着患者及权益团体对推动FDA更快批准药物的要求越来越高,替代终点变得越来越流行。在癌症治疗药物临床试验中,使用替代终点,可将研究时间减少11到19个月,除了有利于加快在研药物上市之外,也为医药商节约大量成本。

根据2016年12月底颁布的《21世纪治愈法案》(The 21st Century Cures Act)对加快药品审评审批的要求,在某些临床试验中,可以使用替代终点代替临床结局。例如,当临床结果(例如卒中)可能需要很长时间进行研究时,或者在充分了解改善替代终点(例如控制血压)的临床获益的情况下,可使用替代终点。替代终点还可用于容易引起伦理问题的临床试验中。可接受的替代终点代替临床结局,必须积累广泛的证据,包括流行病学研究和临床试验证据。

运用不当,会有什么结果?

肿瘤学、卫生政策与药品监管领域,对替代终点用于新药注册批准,一直存在不同的认识。FDA接受经过验证的替代终点作为获益的证据,但需要开展临床试验,证明可以依靠替代终点来预测、证明替代终点与临床获益相关。经过这样检测的替代终点称为经过验证的替代终点。根据《21世纪治愈法案》的相关要求,2018年7月,FDA公布了可作为新药与生物制品审评审批依据的替代终点名录(Table of Surrogate Endpoints That Were the Basis of Drug approval or Licensure,以下称为FDA名录)。但对这些替代终点是否真正相关的把握度究竟如何,并没有经过正式评价。

对于生存期或生活质量的改善,如果替代终点没有被最终验证,那么之前支持FDA批准相关的癌症治疗药物临床试验中,使用这样的替代终点作为主要终点,可能会导致在相关药品获批上市后,已获批药品的临床获益打折扣,浪费医保资源。因此,至关重要的是,癌症治疗新药的替代终点必须具有令人信服的证据。梅奥诊所(Mayo Clinic)的C Kim和V Prasad医生分析了2009-2014年间FDA根据替代终点批准的癌症治疗药品,提出FDA批准使用的相关替代终点的经验验证问题。抗癌药占FDA新药批准的四分之一以上。作为一种严重疾病,癌症用药对患者的风险和经济负担不容忽视。因此,尽管FDA公布的名录涵盖了所有疾病,但其中的癌症用药临床试验替代终点信息值得特别关注。

对于获批的乳腺癌药物,相关性欠佳

为了验证FDA名录所列替代终点的疗效与总体生存期(OS)之间相关性的证据强度,来自于哈佛医学院布列根妇女医院、加拿大女王大学(Queens University)的Bishal Gyawali博士,哈佛医学院哈佛生物伦理学中心的Aaron S. Kesselheim教授等,日前在Lancet子刊EClinicalMedicine上发表研究论文,以FDA近年来批准的乳腺癌治疗药物为例,探讨相关替代终点与总体生存期之间证据强度的相关性。

在前述的FDA名录中,列出5个与乳腺癌治疗有关的替代终点:乳腺癌的病理完全缓解率(pCR),无事件生存期(event-free survival,EFS),无病生存期(Disease-free survival,DFS),客观缓解率(objective response rates,ORR)和无进展生存期(PFS)。其中,pCR被列为只适合加速批准,而其余的替代终点被认为适合于加速或常规审批。研究者没有检索到评估EFS和OS与疗效之间的相关性的研究。评价检索到的pCR、DFS、ORR和PFS的相关性的研究结果表明,除了HER2阳性早期乳腺癌中的DFS之外(R^2=0.75),这些替代终点的疗效都没有与OS的疗效密切相关(r<0.85或R^2<0.7)。

研究结果解读

论文作者全面检索了相关综述和荟萃分析,试图建立OS与FDA名录中列出的5个替代终点之间的相关性。作者得出结论认为,对于所调研的乳腺癌治疗药物,FDA替代终点名录中列出的实体瘤替代终点,与OS的疗效之间只存在弱相关,或没有相关性。作者认为,支持FDA常规批准药品的替代终点,应能够预示相关的临床获益。

所考察的获批乳腺癌治疗药物,与OS的疗效之间只存在弱相关性或没有相关性。因此,论文作者认为,在大多数情况下,应将乳腺癌治疗药品申请列入加速批准通道,采取这样的做法,不只是为了加快批准旨在满足未竞需求药物而采取的举措,而是另有深意。依据相关法律要求,通过加速批准通道获批的药物或适应症,医药商必须在上市后开展确认性临床试验,确认临床获益。如果不能够在上市后临床试验中确认临床获益,应该依法加速撤销相关批准。

论文作者Bishal Gyawali博士认为,如果不开展上市后临床试验证实临床获益,就永远不清楚相关药物是否真正能够使患者获得帮助。如果监管机构根据替代终点批准相关药物或适应症,就应该对这些替代终点能够告诉使用者的内容充满信心。

Gyawali博士认为,FDA应该扩展名录,涵盖更多替代终点相关数据和有关肿瘤类型的证据。通过这样的改进,将可以让医生在决定对乳腺癌患者采用哪种疗法时,掌握更多最新信息。他补充说,出于同样的原因,应该在知道更多试验结果后对名录进行更新。Gyawali博士认为:“目前,这份名录并非很有用。”

监管机构的回应

一位FDA发言人在回应专业媒体时表示,一般来讲,FDA不会对具体的研究结果发表评论,而是将相关研究结果作为证据的一部分开展评估,以深化FDA对特定问题的了解,并有助于FDA保护公众健康的使命。临床试验中使用的替代终点,用于申请提交,以支持药品和生物制品的传统批准或加速批准。FDA已经在咨询委员会的会议上或直接从患者那里了解到,FDA的评估过程需要持续的灵活性。例如,对于肿瘤学临床试验,包括足够持续时间的客观响应率和无进展生存期在内的终点,对于患者和治疗肿瘤医师而言,能够存在临床相关,对肿瘤药物的批准是可以接受的。

应用最有效的临床试验设计,并使用有意义的终点指标来衡量对患者重要的益处,是FDA努力使临床试验开发计划现代化的关键。采取这样的做法,有助于使研发更加有效,并可以降低为患者提供安全有效治疗的成本。“FDA将继续更新替代终点名录,这些终点是药品或生物产品加速批准或传统批准的主要基础。”(生物谷Bioon.com)

 

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