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J Exp Med:意外!抑制肿瘤耐药基因会削弱抗癌免疫反应,并非抗癌最佳方法!

来源:本站原创 2020-05-04 15:29

2020年5月4日讯 /生物谷BIOON /——对大多数癌症患者来说,不幸的现实是,他们将面临一种或多种化疗药物的耐药性,这些药物是用来消除他们的疾病的。更严重的问题在于,一旦患者的肿瘤对一种化疗产生了耐药性,那么它也更有可能对其他化疗产生耐药性,这是一个长期以来被称为多药耐药性的难题。一旦患者达到这个程度,预后往往很差。在过去的35年里,科学家们试图通过实验药物来了解和阻止癌症中的多药耐药。有趣的是,来自佛罗里达州斯克里普斯研究所的新数据表明,这可能不是最好的方法。

研究小组发现,抑制与癌症耐药性相关的关键基因会对一种名为CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的特殊免疫系统细胞产生意想不到的副作用。由于CTLs是"杀手"T细胞,在对抗病毒和细菌感染以及肿瘤的过程中起着至关重要的作用,因此这可能会减弱抗癌免疫反应,并潜在地增加感染的易感性。

图片来源:J Exp Med (2020) 217 (5) e20191388

相关研究近日发表在The Journal of Experimental Medicine上,题为"Physiological expression and function of the MDR1 transporter in cytotoxic T lymphocytes",该研究表明, 多药耐药基因1(MDR1)抑制剂在人类癌症试验中反复失败可能是由于一种以前未发现的CTLs的MDR1基因的基本功能。

现在有几个基因被认为是导致癌症多药耐药的原因,但第一个也是最突出的一个是MDR1。三十多年前,它的发现引发了一场开发抑制MDR1表达的药物的竞赛。但这些MDR1抑制剂药物在临床试验中一直令人失望。这些失败背后的原因仍然是个谜。作者写道:"MDR1在肿瘤细胞中起着化疗药物外排泵的作用,尽管它的生理功能仍然是个谜。"

利用新的遗传学方法来可视化MDR1在小鼠细胞中的表达并评估其功能,研究小组发现CTLs在恒定和高水平的MDR1表达方面是独特的。此外,在CTL中阻止MDR1的表达,或使用之前在人类癌症试验中测试过的抑制剂来阻断其功能,会引发CTL功能障碍的连锁反应,最终使这些细胞无法抵抗病毒或细菌感染。

作者写道:"利用最近开发的MDR1-敲入报告基因等位基因(Abcb1aAME)系统,我们发现造血细胞中的细胞毒性淋巴细胞(包括CTLs和自然杀伤细胞)中都表达MDR1,并受与Runt相关的转录因子(Runx)调控。MDR1对于幼稚CD8+ T细胞的发育是必不可少的,但它对于急性病毒感染后效应CTLs的正常积累和细胞内细菌感染后的记忆CTLs的保护功能都是必需的。MDR1在幼稚CD8+ T细胞活化后早期发挥作用,抑制氧化应激,增强生存能力,并保护新生的CTLs的线粒体功能。"

考虑到这些细胞对于杀伤大多数癌性肿瘤也是必要的,用现有的抑制剂阻断MDR1也可能削弱对癌症的自然免疫反应。

"在纽约大学医学中心合作者的帮助下,我们观察了来自5个主要淋巴和非淋巴组织的小鼠免疫细胞:骨髓、胸腺、脾脏、肺和小肠,"Scripps研究中心免疫学和微生物学副教授、高级研究员Mark Sundrud博士解释说。"很明显,对抗感染和癌症的关键细胞类型是那些对阻断MDR1功能最敏感的细胞。"

几十年来,人们已经知道CTLs和"自然杀伤"细胞表达了高水平的MDR1基因。但是,由于MDR1在历史上只被认为是在癌细胞中产生多药耐药,很少有研究人员想到要问MDR1在正常的免疫反应中起什么作用。Sundrud说,那些发现混淆和经常相互矛盾的结果的人,很可能是由于使用了非特异性的动物模型系统。

Sundrud和他的同事确信MDR1可能会影响自然免疫反应,他们试图设计出更具体的小鼠模型来直接观察MDR1在体内的表达并在功能上描述其特征。其他实验表明,阻断MDR1的功能阻碍了CTL对感染的早期反应--此时这些细胞迅速繁殖,达到杀死所有病毒和细菌入侵者所需的数量。与这一结果相一致,MDR1抑制也影响了对以前已经发现和根除的感染的长期免疫。它也影响细胞的能量细胞器,即线粒体。

"我们认为MDR1在帮助线粒体为生长中的细胞提供能量方面起着特殊的作用,"Sundrud说。"所以,如果你把这个拿走,这些细胞不能支持细胞分裂的代谢需求,它们最终会死亡,这是有道理的。"

图片来源:JEM

一方面,该研究提出了关于使用系统性MDR1抑制剂作为癌症治疗的安全性和实用性的问题。与此同时,这项研究揭示了决定免疫系统如何抵抗感染和发展长期记忆的重要新机制。

Sundrud指出:"鉴于所有与对引起COVID-19的大流行冠状病毒的免疫有关的问题和担忧,这些见解在今天变得更加切题。"

该团队现在希望利用这一新知识,最终确定MDR1在所有细胞中的统一功能,无论是在应对感染的CTL中,还是在试图应对化疗药物的癌细胞中。

在短期内,Scripps的研究人员计划探索新的方法,重新设计现有的MDR1抑制剂,专门针对癌细胞。

Sundrud总结说:"通过这种方法,你可以在不影响免疫细胞的情况下,防止癌细胞产生多药耐药。"(生物谷Bioon.com)

参考资料:


Mei Lan Chen et al. Physiological expression and function of the MDR1 transporter in cytotoxic T lymphocytes. J Exp Med (2020) 217 (5): e20191388. https://doi.org/10.1084/jem.20191388
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