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肿瘤免疫治疗新研究:近红外光免疫疗法药物

来源:药渡 2020-04-13 12:29

 

肿瘤药物的开发一直是药物研发领域最重要的目标之一,针对肿瘤生理机制的不同环节,研究人员开已发出了很多有效的药物,很多相关药物已上市并取得了不错的销售成绩。但还是有大量在研的药物尚处在临床或临床前阶段,其中有很多药物的设计思路充满奇思妙想,近红外光免疫疗法(near-infrared photoimmunotherapy,NIR-PIT)药物就是其中之一。

近红外光免疫疗法(NIR-PIT)药物一般由靶向肿瘤的特异性单抗(mAb)与光吸收剂(photoabsorber)通过连接子(linker)相连接构成,其本质上是一种ADC(抗体偶联药物)药物。

NIR-PIT药物作用机制

近红外光免疫疗法(NIR-PIT)药物的特异性单抗部分功能同一般的ADC类药物一样,都是特异性地靶向肿瘤表面相关靶点。但不同于一般ADC药物,与特异性单抗通过连接子(linker)相连的化学小分子不是细胞毒物质,而是一种水溶性的酞菁衍生物(下文将以ASP-1929的硅酞菁衍生物IR700(IRDye700DX)为例进行介绍)[2]。

IR700是一种可被近红外光激发的光活化的小分子。在机体中,近红外光免疫疗法(NIR-PIT)药物通过特异性单抗准确地靶向肿瘤表面靶点,同时将与其连接的IR700带到肿瘤微环境中。当使用近红外光照射时,近红外光会引起轴向配体释放反应,从而显着改变IR700的亲水性,导致偶联物形状及其聚集倾向的改变,这一物理变化会诱导肿瘤细胞膜内的物理应力,从而导致跨膜水流量增加,最终导致细胞破裂和坏死细胞死亡[3]。

当然这只是导致肿瘤细胞死亡的第一步,这一杀伤肿瘤细胞的过程虽然与普通ADC药物不同,但还称不上所谓的光免疫疗法(photoimmunotherapy)。

在这一设计中,选择IR700作为光吸收剂(photoabsorber)的原因是其可被近红外光激发,而近红外光是非电离的,不会对DNA造成损害,对正常细胞无害,且近红外光可以穿透组织几厘米。

由于近红外光免疫疗法(NIR-PIT)药物主要结合过度表达肿瘤相关抗原的肿瘤细胞,因此光活化后的偶联药物会选择性杀死肿瘤细胞,而不损害包括肿瘤浸润免疫细胞在内的相邻正常细胞。此外,IR700本身就是一种水溶性光染料,它没有光毒性或生物毒性。因此,从NIR-PIT药物上解离的未结合的IR700是安全的,并且很容易从尿液中排出。靶标特异性NIR-PIT药物结合有限的近红外暴露,可形成高度靶向的肿瘤治疗方法,其对正常组织的损害极小甚至没有。这一理论已在1/2期临床试验的早期结果中得到了证实。

值得说明的是,与其他传统疗法不同,由NIR-PIT药物诱导的高度特异性肿瘤细胞死亡不会损害机体对肿瘤的免疫力,甚至会激活多克隆肿瘤特异性免疫反应。实际上,NIR-PIT药物导致细胞快速死亡的性质使其具有高度免疫原性。NIR-PIT药物使肿瘤细胞的细胞破裂和死亡后,会快速释放胞内肿瘤相关的特异性抗原,从而诱导局部树突状细胞激活,进而激活T细胞,导致T细胞增殖和其介导的肿瘤细胞杀伤,这一过程被称为免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD)[1]。

以上由NIR-PIT药物引发的免疫原性细胞死亡(ICD)是其杀伤肿瘤细胞的第二步,也是光免疫疗法(photoimmunotherapy)这一称谓的由来。

在研NIR-PIT药物

关于在研的近红外光免疫疗法(NIR-PIT)药物,其中进展最快的要数Rakuten Medical公司的ASP-1929(又称RM-1929)。

ASP-1929是西妥昔单抗与IR700通过连接子(linker)相连构成的偶联药物。西妥昔单抗属于嵌合型IgG1单克隆抗体,于2004年获美国FDA批准上市,其分子靶点为表皮生长因子受体(EGFR)。而EGFR在多种类型的实体瘤中表达,包括头颈癌、食道癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌和其他癌症等。

目前ASP-1929的临床试验主要集中在头颈癌上,截止目前已有多项针对头颈癌的临床试验结束或正在进行。目前在ClinicalTrials.gov上可查询到的有两项III期临床[5]。一项为ASP-1929单药治疗头颈癌的III期临床试验;另一项是最近注册的与PD-1单抗Pembrolizumab或Cemiplimab联用的Ib/II期研究。

其中,RM-1929/101研究(NCT02422979)的数据已有披露。这是一项针对不能通过手术、放疗或铂类化疗治疗的复发性头颈癌患者的IIa期临床研究,截止数据公布日期共纳入30名患者。研究中没有观察到剂量限制性毒性或皮肤光敏反应,可能与研究治疗相关的SAE有治疗部位疼痛、肿瘤出血和肿胀。客观缓解率(ORR)为28%(8/28),完全缓解率(CR)为14%(4/28)。28名可评估患者的中位无进展生存期(mPFS)为173天(5.7个月),整个30名患者的中位总生存时间(mOS)为278天(9.1个月)。研究结果表明,患者使用RM1929的光免疫疗法是安全且耐受性良好的。

基于以上数据,美国FDA授予了ASP-1929快速通道资格。此外,ASP-1929还在日本获得了日本厚生劳动省颁发的SAKIGAKE认定,受指定药物将获得优先咨询服务和监管授权审查。

Rakuten Medical公司官网研发管线显示,除了ASP-1929外,另外还有两项在研的NIR-PIT药物。根据其官网披露的消息,其中一项药物为CD25单抗偶连的NIR-PIT药物(anti-CD25-IR700conjugate),在临床前的研究中,该药物联合PD-I单抗在晚期肿瘤的动物模型中表现出了良好的抗肿瘤效果。

此外,除了Rakuten Medical公司还有其他一些公司或者研究机构开发了NIR-PIT药物,但均处在较为前期的阶段,包括131I(PcMAb)(CD38单抗偶连的NIR-PIT药物)、AvIR-mediated PIT、Anti-TF antibody 1849-ICGconjugate、Avelumab-IR700等。

结语

近红外光免疫疗法(NIR-PIT)药物可以克服传统基于抗体疗法治疗存在的问题,包括抗体或ADC的不均一或不足,以及肿瘤的异质性等问题。因为NIR-PIT药物诱导的多克隆免疫反应可以消除经NIR-PIT药物第一步杀伤后存活的肿瘤细胞,即使由于靶抗原表达不均导致结合的NIR-PIT药物不足,或者递送不均或剂量不足,后续的第二步多克隆免疫反应也会杀伤残余的肿瘤细胞。

此外,近红外光免疫疗法(NIR-PIT)药物也可作为目前已存在的PD-1单抗、PD-L1单抗或CTLA-4单抗治疗的有益补充,增强其肿瘤免疫响应。目前有关于此类药物的开发较少,相对竞争激烈的免疫检查点抑制剂的开发,开发近红外光免疫疗法(NIR-PIT)药物也许是一个不错的选择。(生物谷Bioon.com)

 

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