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RNA疫苗——冠状病毒疫苗中的领跑者

来源:本站原创 2020-03-19 10:43

2020年3月19日讯 /生物谷BIOON /——由于发展途径迅速,有几个小组已经准备好或接近测试潜在的SARS-CoV-2疫苗

开发针对COVID-19的治疗方法的竞赛正在进行。虽然短期的重点是抗病毒药物和治疗感染者的药物,但疫苗是最终目标。

吉利德的试验性抗病毒药物remdesivir正在进行临床试验,该药物模仿腺苷核苷酸并干扰病毒RNA复制。它最初是为了治疗埃博拉病毒而研发的,并已在由冠状病毒引起的中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)的动物模型中显示出了希望。吉利德的一项试验有400名参与者,包括接受5天或10天治疗的严重Covid-19患者。中国也在进行试验。

中国还批准罗氏抗炎抗体Actemra (tocilizumab)用于治疗严重肺部损伤和白细胞介素6水平高的冠状病毒患者。

图片来源:Shutterstock

在疫苗方面,RNA疫苗处于领先地位,因为它们特别适合于快速发展。虽然还没有RNA疫苗获得批准,但大流行的威胁是加速其进展的巨大动力。2月下旬,生物技术公司Moderna向美国国立卫生研究院(NIH)发送了SARS-CoV-2的mRNA疫苗,用于首次人体临床试验

RNA疫苗由信使RNA链组成。它们被注射到体内,通常是脂质纳米颗粒包裹。它们与细胞融合。一旦进入细胞,RNA序列被核糖体翻译成蛋白质或蛋白质的一部分。英国伦敦帝国理工学院(Imperial College London)的病毒学家Robin Shattock说:"你需要的不是在工厂里生成蛋白质,然后对它们进行提纯,而是让肌肉来完成这项工作,自己制造蛋白质。"

RNA可以被大量合成,超过了用活的微生物或重组蛋白生产疫苗的速度。Shattock说:"对于传统疫苗,你可能想要在细胞培养中培养出一种病毒,并产生数百或数千升。RNA是简单。你可以通过合成过程生产它,这就是为什么它对爆发性病原体特别有吸引力。"

没有经过许可的RNA可以以几千万或几亿的剂量生产。但基础设施需要建设

总部位于德国的信使RNA疫苗专业公司CureVac也计划在初夏开始针对SARS-CoV-2的临床试验。第三家公司德国BioNTech表示,它已经开始了一种疫苗的临床前研究。

CureVac在2008年进行了首个mRNA疫苗试验,并在Tubingen拥有三个生产设施,其中一个可以生产10 g批次的mRNA,足以生产数千剂疫苗。在狂犬病mRNA疫苗的临床试验中,该公司发现1?g mRNA足以诱发保护性免疫反应。CureVac的董事长兼联合创始人Ingmar Hoerr说:"在肌肉注射几天后,你就会看到机体产生足够的抗体来保护人们免受狂犬病的侵害。"该公司的狂犬病试验始于2015年,是首个针对传染病的mRNA疫苗。如果成功,它可能会导致狂犬病疫苗的疗程只需要一次或者两次注射,副作用比目前的选择更少。

CureVac公司表示,到今年夏天,他们可以生产1000万剂冠状病毒疫苗。如果我们需要10亿剂,这是可能的。Hoerr自信地说。

该公司正在测试一种新型冠状病毒疫苗的10个不同版本。每一种版本都使用未经修饰的RNA序列,但使用各种技巧使RNA更稳定,并调整人的免疫反应。Hoerr说:"我们可以在RNA中加入危险信号,这将吸引免疫细胞。"

免疫反应

研制有效疫苗的关键是让免疫系统将病毒识别为外来病原体。一种方法是树突状免疫细胞在其表面表达来自疫苗的抗原蛋白。以蛋白质为基础的疫苗,细胞吸收蛋白质并将其呈现,而RNA疫苗,则吸收mRNA,然后制造并呈现已编码的抗原蛋白。美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的免疫学家Drew Weissman说,细胞内产生的蛋白质似乎能提供更好的抗原表达。这刺激了T细胞和产生抗体的B细胞,以及长寿命记忆细胞的形成。

抗体能很好地阻止病毒感染细胞,而某些T细胞尤其能杀死已经感染的细胞。Hoerr说:"如果你想要一种真正有效的病毒疫苗,你必须吸引T细胞。"

这是一场比赛,但这是一场对抗病毒的比赛,而不是互相对抗

Weissman是mRNA疫苗的先驱之一。大约10年前,他和Katalin Karko开发了Moderna和BioNTech授权的mRNA疫苗技术。Karko现在就职于BioNTech,专注于癌症和罕见疾病,但仍与Weissman合作研究传染病。

Weissman计划开始两种针对HIV的mRNA疫苗的临床试验,一种针对流感,另一种针对生殖器疱疹。其中一个公司是BioNTech,其他的由NIH支持。流感疫苗是最先进的。人们希望这将是一种通用的流感疫苗,能够在流感病毒多年变异时对其产生保护作用,并将至少达到75%的保护作用,而目前的疫苗只能达到30%到40%。

图片来源:https://cn.bing.com

疫苗生产线

许多BioNTech的RNA候选疫苗都是针对癌症的。它正在对多种实体肿瘤进行临床试验。该公司正在与辉瑞公司就流感疫苗、与比尔及梅林达·盖茨基金会就艾滋病毒和结核病疫苗开展合作。该公司首席运营官Sean Marett估计,BioNTech的mRNA流感疫苗从病毒序列释放后可能需要数周时间就能制成并上市,而目前基于蛋白质的疫苗需要5至6个月的时间。他补充道:"我们内部确实有一个冠状病毒临床前项目。"

与此同时,Moderna的产品线还包括寨卡病毒、呼吸道合胞体病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr)病毒和巨细胞病毒的疫苗。它获得了流行病防备创新联盟的资助,以推进其新型冠状病毒疫苗的研制。

在帝国理工学院,当中国科学家发布冠状病毒序列时,Shattock急切地下载了它。他用它来给刺突蛋白的RNA排序。Shattock说:"我们在两周内就完成了RNA疫苗的模板。研制疫苗的正常周期是两年。"

他使用了一种带有HIV主链的假病毒来测试他的RNA序列是否能产生足够的抗体来阻止病毒的进入。他从老鼠身上开始研究,希望在几周内得到结果。他解释说:"我们的策略是对所有的突刺蛋白进行编码,但其他人正在对其中的部分进行编码。未来几周,当人们开始从动物模型中获取数据时,我们将知道哪种策略是最好的。"

由于迄今为止大多数RNA疫苗的开发都是针对癌症和罕见疾病的高利润个性化治疗,因此主要是小剂量的生产。Shattock说,"是经济因素把它推向了那个方向。目前还没有获得许可的RNA以数千万或数亿剂的剂量被制造出来。需要建设基础设施。COVID-19的爆发可能为这些设施的开发提供刺激。"

Shattock推测,两到三种RNA疫苗最终将被用于针对SARS-CoV-2的大型试验。他说,这是一场比赛,不过是对抗病毒的比赛,而不是互相对抗。有些人会更快,但我不认为会有很大的差别。可能会有一些罕见的副作用,早期测试不会发现。

根据COVID-19的社会影响,监管机构可能不得不考虑一种快速的流程,以便更快地将mRNA疫苗提供给人们。否则,一种疫苗可能在两年内得不到批准,而mRNA疫苗可能再次靠边站,等待下一次大爆发。(生物谷Bioon.com)

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