新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » Science报道 » Science:从结构上揭示INSTI药物结合HIV整合体机制

Science:从结构上揭示INSTI药物结合HIV整合体机制

来源:本站原创 2020-02-11 10:37

2020年2月11日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国国家糖尿病与消化疾病研究所、美国国家癌症研究所、沙克生物研究所和斯克里普斯研究所的研究人员发现了一类强大的HIV药物如何结合HIV整合体(intasome)的一个关键部分。通过首次解析出这种整合体与不同药物结合在一起时的三维结构,他们发现了是什么让这类药物如此有效。这项研究提供了可能有助于设计或改进HIV新疗法的重要见解。相关研究结果近期发表在Science期刊上,论文标题为“Structural basis for strand transfer inhibitor binding to HIV intasomes”。
图片来自Salk Institute。

论文通讯作者、沙克生物研究所遗传学实验室助理教授Dmitry Lyumkis说,“我们研究的这些药物是如今临床上可用的最新化合物,还有几种重要的临床前分子。在此之前,没有人确切知道它们如何与这种HIV复合物结合。更好地了解这些药物的作用将有助于我们改进它们和设计新的治疗性化合物。”

HIV整合体是这种病毒感染的一种关键结构,它由HIV蛋白整合酶(integrase)和病毒DNA链组成,而且是在这种病毒入侵人细胞时形成的。这种整合体进入人细胞,随后进行必要的化学反应,从而将这种病毒的遗传物质整合到人DNA中。

一些称为整合酶链转移抑制剂(integrase strand transfer inhibitor, INSTI)的药物成功地阻断这种整合体;当它不能将病毒DNA整合到人类基因组中时,HIV就不能够感染人细胞。目前,有四种INSTI药物获得美国食品药物管理局(FDA)的批准,还有一些正在开发当中。

尽管这些分子取得了成功,但是人们仍在努力研究如何抑制HIV整合体,这主要是由于难以分离这种整合体以进行结构研究。过去,大多数针对HIV整合体和INSTI的研究都是在另一种称为原型泡沫病毒(prototype foamy virus, PFV)的逆转录病毒上进行的。2017年,Lyumkis和他的同事们首先解析出纯化的HIV整合体的结构(Science, 2017, doi:10.1126/science.aah5163)。

在这项新的研究中,Lyumkis的研究团队走得更远:他们获得了HIV整合体被四种INSTI---市售药物bictegravir;三种称为4f、4d和4c 的实验性化合物---之一阻断时的结构。他们使用了倾斜单粒子低温电子显微镜(single-particle cryo-electron microscopy(他们帮助优化的一种成像技术)来揭示每种HIV整合体-药物复合物的结构。

Lyumkis的第一个观察结果是,这些药物与HIV整合体结合在一起时与它们与PFV整合体结合在一起时有何不同。比如,化合物4f在与PFV整合体结合时会回环到它自身上,而在与HIV整合体结合时却保持相对平坦,这些细节可以帮助人们改善潜在的未来分子的结合特性。

论文共同第一作者、Lyumkis 实验室研究员Dario Oliveira Passos说,“到目前为止,每个人仍在使用PFV 整合体结构来合理地思考和理解这些药物的作用机理。但是我们发现,如果我们想取得进一步进展,这个领域确实需要向前进一步并研究HIV整合体结构。”

论文共同第一作者、美国国家糖尿病与消化疾病研究所研究员Min Li说,“我们和许多其他人已为实现这一目标而努力了几十年。令人兴奋的是,我们终于可以了解这类HIV抑制剂的详细工作原理并帮助开发新药。”

这些结构还揭示了为什么这些药物如此有效,是什么让它们在避免耐药性方面如此出色。 Lyumkis和他的同事们发现这些INSTI填充了通常由DNA占据的整个空间。这意味着,如果HIV整合体发生阻止INSTI药物结合的突变,它也会使得这种整合体不能入侵人细胞。

最后,这些研究人员获得的这些极高分辨率结构使得他们可以观察到有关这些药物如何与这个结合口袋进行化学相互作用的详细信息,以及这些INSTI如何置换水分子来做到这一点,这为他们提供了更多信息,让他们知道是什么让INSTI在临床上如何成功。

Lyumkis说,“在以前的结构中,我们了解了HIV整合体的生物学特性。但是在本论文中,我们真正地开始从治疗角度深入了解INSTI药物如何靶向这些重要的病毒整合体。”

这些研究人员正在计划对这些实验性药物开展更多的研究,尤其是化合物4d。基于临床前测试和新的结构见解,这种化合物比其他化合物更有望抵抗HIV。他们还想要更好地了解在对INSTI药物产生耐药性的情况下,HIV整合体的结构会发生什么变化。Lyumkis说,这可能在未来帮助他们设计更有效的药物。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Dario Oliveira Passos et al. Structural basis for strand transfer inhibitor binding to HIV intasomes. Science, 2020, doi:10.1126/science.aay8015.

2.Imaging study of key viral structure shows how HIV drugs work at atomic level
https://www.salk.edu/news-release/imaging-study-of-key-viral-structure-shows-how-hiv-drugs-work-at-atomic-level/
版权声明:本文系生物谷原创编译整理,未经本网站授权不得转载和使用。如需获取授权,请点击
温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


相关标签

最新会议 培训班 期刊库