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Science:挑战常规!揭示microRNA抑制mRNA表达新机制

来源:本站原创 2019-12-11 23:52

2019年12月11日讯/生物谷BIOON/---为了让基因中包含的指令最终在体内发挥某些功能,构成基因DNA序列的核苷酸或者说碱基必须被读取并用于产生信使RNA(mRNA)。所产生的mRNA随后必须翻译成功能性的蛋白。细胞内的许多不同途径会影响这一重要的生物学过程,决定着基因是否、何时以及在多大的程度上表达。一类主要的调节因子是microRNA(miRNA)。这些微小的RNA平均长22个核苷酸,与称为Argonaute的蛋白结合在一起后可导致某些mRNA降解,从而减少了将这些mRNA翻译为功能性蛋白的数量。

科学家们已经鉴定出数百种在哺乳动物和其他脊椎动物中常见的miRNA,并且大多数哺乳动物mRNA至少受到一种miRNA的靶向攻击---这表明了它们对我们的生物学特性的普遍重要性。准确预测任何特定的miRNA将如何影响细胞中的基因表达对于理解我们自己的生物学特性很重要,并且可能有助于设计影响或利用miRNA的治疗药物,但是miRNA途径的复杂性使这种预测变得困难。

miRNA能够抑制特定基因(通过降解它靶向的mRNA)的成功率称为它的靶向功效(targeting efficacy),人们已使用多种模型来计算靶向功效,结果却不尽相同。过去,人们将miRNA视为一个整体,研究它们的平均行为以进行预测,这是因为针对单个miRNA而言,没有足够的数据进行预测。

如今,在一项新的研究中,在美国怀特黑德生物医学研究所生物学教授David Bartel、研究生Sean McGeary和前研究生Kathy Lin的领导下,研究人员收集了关于6种miRNA的大量数据,并在此基础上开发出一种针对所有单个miRNA的改进型预测模型。他们的发现为miRNA靶标预测提供了前所未有的准确性和粒度。相关研究结果近期发表在Science期刊上,论文标题为“The biochemical basis of microRNA targeting efficacy”。
可视化观察分化C1C12细胞中的microRNA和mRNA,图片来自Ryan Jeffs/Wikipedia。

Bartel说,“我们过去一直将注意力集中在具有一致性的microRNA靶向模式上,这是因为这种一致性使得我们对观察到的结果充满信心,但是凭借这项研究的可靠结果,我们如今可以关注不同miRNA之间的差异。”

Bartel和及其团队运营着一种用于预测miRNA靶标和靶向功效的必备资源之一,即TargetScan。这项最新的研究将被用于更新TargetScan,从而为全世界的科学家提供更有用的参考工具,用于开展涉及miRNA介导的基因表达调控的研究。

为了了解miRNA的靶向作用,人们需要在miRNA序列中鉴定出可与miRNA结合的特定位点,并且他们还需要了解每个位点上的相互作用强度—结合亲和力(binding affinity)。通常,当miRNA的前八个核苷酸中的至少六个与mRNA某位置上的互补核苷酸序列匹配时,miRNA将与mRNA结合。这两个序列就像成排的被推到一起的拼图块:如果每个拼图块都插入到相应的拼图块中,那么这些成排的拼图块就组合成一个锁定的拼图---miRNA就可结合它的靶标。如果这些拼图块不能拼在一起,这些成排的拼图块就不能连接在一起。这些结合位点与miRNA的前8个核苷酸完全匹配,被称为典型位点(canonical site),人们过去认为它们之间存在明显的层次关系,无论miRNA的身份如何,每种位点都会产生相似的抑制量。然而,McGeary并未观察到这种情形。

McGeary研究了六种miRNA,并开发了一种方法来测量每种miRNA与大量RNA序列的相对结合亲和力。这些测量以及McGeary从中进行的进一步计算形成了一个新的丰富的数据库,可用来改善miRNA靶向预测。通过这些实验,这些研究人员发现经典位点的预期靶向层次结构并不适用于所有miRNA。实际上,单个miRNA对这种预期层次结构中较低的一个经典位点有更强的亲和力。此外,他们发现每个miRNA都有独特的非经典结合位点,其中的一些位点含有至少一个碱基错配但仍能够结合miRNA。他们发现,在许多情况下,尽管非经典位点的配对不完美或异常,但是miRNA与一个非经典位点的结合要比与某些经典位点的结合更牢固。 Lin说:“作为人类,我们喜欢按照不同的特征将事物进行分类。但是要建立一种定量模型,你必须认识到每种miRNA与靶标之间的相互作用是不同的。”

靶位点环境中的一些因素有助于确保miRNA与靶标之间的相互作用的个性化,这是因为它们会影响位点在结合时的结构可访问性(structural accessibility)。特别地,这些研究人员发现最接近靶位点的四个核苷酸可能对亲和力产生巨大的甚至是100倍的综合影响。

利用这些高分辨率数据,这些研究人员能够严格验证miRNA研究界中的一种假设:miRNA与mRNA靶位点结合的强度是miRNA降解这种mRNA的效果的主要决定因素。位点亲和力和靶向功效之间的这种惊人关联也使得他们能够创建miRNA靶向作用的生化模型,该模型使用大量的亲和力测量值来预测抑制细胞中每种mRNA的功效,这显著地优于现有的所有miRNA靶向作用模型。他们随后使用了由Lin开发的称为卷积神经网络(convolutional neural network)的机器学习,将这些改进后的预测扩展到所有miRNA,而无需产生额外的数据。

总而言之,这些发现为miRNA介导的基因抑制描绘了一幅更丰富的图景。miRNA靶向预测中的这种新的特异性水平将为研究该课题的科学家们更好地提供关于特定miRNA在细胞中的作用的信息。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Sean E. McGeary et al. The biochemical basis of microRNA targeting efficacy. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav1741.

2.The surprising individuality of microRNAs
https://phys.org/news/2019-12-individuality-micrornas.html


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