Science：揭示γδT细胞在结直肠瘤中起着两面人的作用

结直肠瘤中充斥着白细胞，但这些细胞是帮助还是阻碍了这种癌症的发生，这一点在科学界引起了激烈的争论。一些研究已表明，白细胞英勇地限制了肿瘤的生长并对抗结直肠癌，但同样令人信服的证据表明，白细胞是恶性的同谋者---助长结直肠瘤并协助它扩散。

如今，一项新的研究阐明了这些肠道白细胞，即gamma delta T细胞（γδT细胞），在结直肠癌中的作用。它证实γδT细胞是一把双刃剑：它们在早期肿瘤中起着抑制作用，但随着肿瘤进展，它们会发生生化变化并改变立场，促进肿瘤生长。这一发现进一步阐明了γδT细胞在肿瘤生长中的作用，并可能为结直肠癌的治疗开辟新的途径。相关研究结果发表在2022年7月15日的Science期刊上，论文标题为“TCR-Vγδ usage distinguishes protumor from antitumor intestinal γδ T cell subsets”。

论文共同通讯作者、洛克菲勒大学Daniel Mucida实验室的研究助理Bernardo Reis说，“生活在肠道中的γδT细胞起到了防止肿瘤形成的作用。但是一旦肿瘤形成，肠道γδT细胞群体就会发生变化，进入肿瘤，并促进肿瘤生长。”

改变的T细胞受体

肠道内壁可能是身体最脆弱的入口。这个繁忙的消化区仅由一层上皮细胞组成，必须在有限的工作空间内吸收有用的物质，如营养物，并拒绝有害的物质，如食源性病原体。γδ T细胞关注着这个工作空间，不断扫描肠道上皮细胞，以维持肠道内壁的完整性，并防止病原体侵入身体的其他部分。

Reis着手调查关于γδ T细胞是否有助于或阻碍肠道肿瘤生长的相互矛盾的说法。但正如生物学中经常出现的情况，没有简单的答案。Reis说，“我们有数据显示γδ T细胞具有保护作用，但现有文献表明它们也会促进肿瘤的生长。我们想了解这些γδ T细胞到底发挥着什么作用。”

在结直肠癌小鼠模型中，Reis及其同事们从患有早期肿瘤的小鼠的肠道和患有晚期癌症的小鼠的肿瘤中提取γδ T细胞。在比较这两种来源的所谓相同的细胞时，他们惊讶地发现它们之间存在巨大的分子差异。例如，这两类γδ T细胞拥有不同的T细胞受体。此外，进入肿瘤的γδ T细胞产生了IL-17，即一种通常在应对感染时促进炎症的细胞因子。然而，在肿瘤微环境中，IL-17起着促进疾病的作用：刺激肿瘤生长，并招募其他细胞来帮助隐藏肿瘤，使其不受免疫系统的影响。Reis说，“这些γδ T细胞已完全改变了。”此外，他们还发现这两类γδ T细胞在T细胞受体Vγδ编码基因的使用方面存在差异：进入肿瘤的γδ T细胞（具有促进肿瘤生长的作用）使用Vγ4/Vγ6，而肿瘤周围的肠道驻留γδ T细胞（具有抗肿瘤作用）使用Vγ1/Vγ7。

γδ T细胞激活机制。图片来自Cells, 2020, doi:10.3390/cells9051305。

为了证实他们的发现，这些作者随后使用CRISPR基因编辑技术有选择地从γδ T细胞中去除T细胞受体，使它们的作用从抗肿瘤变为促进肿瘤，或者利用这种基因编辑技术有选择地从γδ T细胞中添加T细胞受体，使它们的作用从促进肿瘤变为抗肿瘤。通过这种方式，他们成功地增加了小鼠模型中肿瘤的数量，或者缩小了肿瘤的大小。Reis说，“当我们剔除原始γδ T细胞时，小鼠病得更加严重。而当我们剔除侵入肿瘤的γδ T细胞时，肿瘤缩小了。”

有望治疗人类癌症

Reis及其同事们在来自人类结肠直肠瘤及其周围环境的γδ T细胞中观察到类似的活性。肿瘤内的γδ T细胞类似于在小鼠身上观察到的发生叛变的晚期γδ T细胞，而停留在肿瘤外部的γδ T细胞看起来更像原始γδ T细胞。Reis说，“它几乎看起来像这两个群体之间的斗争。原始γδ T细胞试图遏制肿瘤，而肿瘤里面的γδ T细胞促进肿瘤生长。”

在短期内，Mucida实验室将专注于巩固我们对是什么促进了γδ T细胞从肠道的鲜明盟友转变为它的破坏之源的理解。未来的研究将更加深入，研究是否有可能通过调节正常的γδ T细胞来遏制肿瘤并防止它们促进癌症生长。Reis还对探索操纵发生变化的γδ T细胞进入肿瘤的方法感兴趣。

他说，“也许有一天，我们可能会将γδ T细胞塑造成特洛伊木马，在肿瘤微环境中充当抗癌细胞。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Bernardo S. Reis et al. TCR-Vγδ usage distinguishes protumor from antitumor intestinal γδ T cell subsets. Science, 2022, doi:10.1126/science.abj8695.