Cell： 重磅警示！长期高脂饮食不只是胖：肝脏细胞“记忆”被改写，提前数年埋下癌症祸根

在慢性应激下，细胞必须缓冲环境扰动以确保自身生存，同时促进机体健康所必需的组织功能。肝细胞具有广泛的功能，包括营养代谢、蛋白质分泌和化学解毒。此外，它们具有强大的再生能力，能够在急性损伤（比如手术切除三分之二的肝脏）后恢复正常的肝脏质量和功能。然而，这种内在的再生能力在慢性压力下可能被证明不足，导致进行性组织损伤。

例如，持续的西方饮食或致肥性饮食可导致代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病（MASLD，以前称为NAFLD/NASH），影响全球约33%的人。MASLD的进行性形式，被称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），表现为肝脏炎症、纤维化、肝硬化、器官衰竭和肝细胞癌（HCC）， HCC是癌症导致寿命损失的第二大原因。

流行病学研究表明，每一个连续的MASH纤维化阶段预示着HCC的风险增加。然而，在癌前肝病患者中，只有肝硬化患者，而不是早期纤维化阶段的患者，表现出显著的体细胞突变负担增加。同样，在以MASH为主的队列中，代谢酶富集了体细胞突变，但HCC驱动因子不富集。

有趣的是，其他器官的研究已经描述了环境应激源驱动长期功能障碍和肿瘤发生的非突变启动，包括胰腺和皮肤上皮细胞炎症反应的转录和表观遗传适应，以及肠道干细胞的高脂肪饮食（HFDs）。同样，环境压力源可以非突变地选择预先存在的转录异质性。因此，研究人员假设肝细胞也可能通过发展逐渐功能失调的细胞状态来应对慢性应激，这些细胞状态虽然不是完全由基因决定的，但却为肿瘤的发生做好了准备。

文章模式图（图源自Cell ）

先前的MASLD研究主要集中在特定基因敲除或免疫亚群消耗背景下的组织水平组织学和器官水平功能，或检查导致细胞死亡的广泛因素，如活性氧、未折叠蛋白反应或脂肪毒性。

相对而言，对存活细胞的表型变化及其在慢性应激中的动态知之甚少。悬而未决的问题包括(1)哪些途径和功能再平衡是随着环境压力源的逐渐暴露而诱导的？(2)早期反应如何与肿瘤预后等长期后果联系起来？(3)哪些决策回路介导细胞（不良）适应？更深入地了解纵向应激反应（及其伴随的疾病反应）可以帮助阐明肝脏如何协调稳态功能，同时缓冲应激源和持续损伤的有害影响。此外，因果驱动因素的发现可能会导致新的治疗策略，并改善MASLD和HCC的患者分层。

该研究证明了非转化肝细胞对慢性代谢应激的反应通过扰乱细胞身份和体内平衡功能导致肿瘤发生。研究人员通过代谢超载对仅饮食小鼠模型进行纵向单细胞多组学分析，从早期脂肪变性到自发肿瘤发生。

根据这些数据，并通过扩展到人类MASLD/HCC队列，定义了肝细胞活性的进行性再平衡：这包括促进单个细胞存活的早期发育标志物和功能的上调，如谱系决定转录因子（TFs）、限速酶和免疫调节分泌蛋白的表达减少。

通过创建一个计算框架来发现疾病相关基因程序的假定调节因子，然后通过体外和体内扰动对其进行测试，研究人员通过实验验证了转录和代谢主调节因子在慢性代谢应激过程中驱动失调，增加肝细胞增殖能力，并直接引发未来的肿瘤发生。利用人类肝组织微阵列的空间转录组学数据，该研究展示了与肝细胞应激反应极端表现相关的空间多细胞中心和信号相互作用。

总之，该研究结果确定了纵向细胞对慢性应激反应的原理，并将它们与癌症的形成和结果联系起来。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01366-2