CRM：打破癌细胞的纠错系统！北京协和医学院团队找到增强免疫治疗效果的新靶点

由中国医学科学院北京协和医学院王洁领衔的研究团队，在《细胞》旗下Cell Reports Medicine上发表一项重要研究成果[1]，揭示了一个新的潜在靶点。

他们发现，消除肿瘤细胞的内质网氧化还原酶-1α（ERO1A），可以扰乱肿瘤细胞为了应对恶劣环境激活的内质网应激反应，导致癌细胞发生免疫原性细胞死亡，改善肿瘤的免疫微环境，将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤，进而协同增强免疫治疗效果。

论文首页截图

虽然肿瘤是保护癌细胞的一个堡垒，但是癌细胞在肿瘤内的生存也不易。

众所周知，肿瘤微环境中不仅乏氧、缺少营养物质，也被各种免疫细胞浸润，还是很多抗癌药物的作用目标。面对如此恶劣的生存环境，癌细胞内质网的蛋白质折叠功能会被扰乱，导致异常蛋白积累，这对癌细胞显然是不利的。

为了生存，癌细胞会启动一种适应性的内质网应激反应——未折叠蛋白反应（UPR）。UPR通过阻止蛋白质的合成、清除错误折叠蛋白，以及让更多的相关分子参与到蛋白的折叠，来恢复内质网的功能，让癌细胞正常运转[2]。

近年来，有科学家发现，在内质网应激过程中，ERO1A的表达会增加，促进蛋白质折叠，从而维持肿瘤存活[3,4]。在2021年，王洁团队也发现，过表达ERO1A的肺癌会招募调节性T细胞、癌相关成纤维细胞和髓源性抑制细胞来驱动免疫抑制[5]。

以上研究说明，ERO1A是调节肿瘤免疫逃逸的重要分子。不过，ERO1A调节免疫的机制仍未确定。王洁团队的这个最新研究，就是为了解决这个问题。

王洁团队选择了三种癌细胞系，小鼠结肠癌细胞系MC-38、肺癌细胞系LLC和黑色素瘤细胞系B16，并用基因编辑技术，敲除了编码ERO1A的基因ERO1a，然后比较基因缺失的细胞系和野生型细胞系的体外和体内特征，以及对免疫检查点抑制剂的反应。

从实验结果来看，敲除ERO1a基因不影响癌细胞在体外的增殖、迁移或侵袭。不过，与野生型癌细胞系相比，ERO1a基因缺失的癌细胞系在小鼠身上的生长受到了抑制。

在PD-1抑制剂治疗的实验中，他们发现，与野生癌细胞系形成的肿瘤相比，PD-1抑制剂治疗ERO1a基因缺失癌细胞系形成的肿瘤内效果更好。如果将ERO1a基因填补上，PD-1抑制剂的抑瘤效果就消失了。这些数据说明，ERO1a基因缺失与PD-1抑制剂之间有协同抗癌作用。

ERO1A对癌细胞和免疫治疗的影响

在对肿瘤中的免疫细胞展开分析之后，王洁团队发现，ERO1a缺失增强PD-1抑制剂的抗癌效果依赖于CD8阳性T细胞。

此外，与野生癌细胞系形成的肿瘤相比，ERO1a缺失细胞系形成的肿瘤中，CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞的丰度更高、活性更强，肿瘤相关巨噬细胞偏向于抑癌的M2型，且肿瘤细胞的PD-1表达水平也更高。

这些结果说明，肿瘤中的ERO1A起到了免疫抑制的作用，敲除ERO1a基因可以重塑肿瘤微环境。

ERO1A对免疫浸润的影响

接下来的问题是，ERO1A究竟是如何对肿瘤微环境施加影响的。

从肿瘤细胞的角度来看，ERO1A缺失会导致肿瘤的内质网应激反应被阻断，导致肿瘤发生免疫原性细胞死亡（ICD），这些死亡癌细胞释放的抗原激活免疫反应，把免疫“冷”肿瘤变成“热”肿瘤。

从免疫细胞的角度来看，表达ERO1A的癌细胞与CD8阳性T细胞之间存在串扰（可能是通过SPP1通路完成），进而导致T细胞更容易发生细胞凋亡。因此，ERO1A的缺失会降低T细胞死亡的风险。

ERO1A促进CD8阳性T细胞凋亡

在研究的最后，王洁团队评估ERO1A在临床中的应用价值。

从TCGA数据库的数据来看，在肺癌、乳腺癌、肝癌和结直肠癌等几种实体瘤患者中，ERO1A的高表达与较短的总生存期之间存在显著关联。在基于肺癌患者的临床样本研究中，他们也发现了ERO1A作为免疫治疗预后生物标志物的价值。

ERO1A表达水平与免疫治疗预后的关系

总的来说，王洁团队的这项研究进一步揭示了肿瘤内质网应激与抗肿瘤免疫调节之间的关系，确定了ERO1A会诱导肿瘤的免疫抑制和对PD-1抑制剂的抗性，敲除ERO1A可以导致癌细胞的免疫原性细胞死亡，增强抗肿瘤免疫。

这也意味着，ERO1A是增强免疫治疗效果的潜在靶点。在相关药物出现之前，可以考虑探索ERO1A表达水平在免疫治疗预后中的价值。

参考文献：

[1].Liu et al., Ablation of ERO1A induces lethal endoplasmic reticulum stress responses and immunogenic cell death to activate anti-tumor immunity, Cell Reports Medicine ,2023, doi:10.1016/j.xcrm.2023.101206

[2].Chen X, Cubillos-Ruiz JR. Endoplasmic reticulum stress signals in the tumour and its microenvironment. Nat Rev Cancer. 2021;21(2):71-88. doi:10.1038/s41568-020-00312-2

[3].Zhang J, Yang J, Lin C, et al. Endoplasmic Reticulum stress-dependent expression of ERO1L promotes aerobic glycolysis in Pancreatic Cancer. Theranostics. 2020;10(18):8400-8414. doi:10.7150/thno.45124

[4].Lei Y, Zang R, Lu Z, et al. ERO1L promotes IL6/sIL6R signaling and regulates MUC16 expression to promote CA125 secretion and the metastasis of lung cancer cells. Cell Death Dis. 2020;11(10):853. doi:10.1038/s41419-020-03067-8

[5].Liu L, Wang C, Li S, et al. ERO1L Is a Novel and Potential Biomarker in Lung Adenocarcinoma and Shapes the Immune-Suppressive Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2021;12:677169. doi:10.3389/fimmu.2021.677169