Science：小型临床试验表明JAK抑制剂与抗PD-1免疫疗法的组合使用有望治疗非小细胞肺癌

在一项新的小型临床试验中，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等研究机构的研究人员发现在抗PD1免疫检查点抑制剂免疫疗法中加入一种抗炎药物很有可能成为一种治疗晚期肺癌的新策略。基于不断积累的证据，这一发现展示了炎症的双重性——在短期内有助于抵抗感染性病原体和癌症，但当炎症变成慢性炎症时，也会导致免疫系统衰弱。相关研究结果发表在2024年6月21日的Science期刊上，论文标题为“Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non–small cell lung cancer patients”。

这种慢性炎症反应的迹象，尤其是涉及一种名为干扰素（interferon）的细胞因子的迹象，经常出现在服用抗癌免疫疗法的患者身上，并且与较差的预后有关。

在这项新的研究中，这些作者使用了一种名为JAK1抑制剂的药物，专门减少持续的炎症信号传导，同时不干扰产生抗肿瘤活性所需的初始炎症信号传导。21名晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受了为期六周的JAK1抑制剂治疗，但只有在接受了两剂抗PD1免疫检查点抑制剂免疫疗法后才会出现反应。他们的结果表明总反应率达到67%，中位无进展生存期接近24个月，这两项指标对于晚期非小细胞肺癌来说都非常高。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院放射肿瘤学教授Andy Minn博士说，“许多肿瘤学家可能会对将JAK抑制剂与免疫疗法相结合感到惊讶，因为通常情况下，抗PD1免疫检查点抑制剂治疗的重点在于产生强烈的炎症反应。然而，人们越来越认识到，慢性炎症，尤其是慢性干扰素，可能是有害的。我们这项研究中的高反应率和免疫细胞的改善表明，我们的方法可能有助于在炎症和干扰素水平变得有害之前对其进行控制。”

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院免疫学与免疫健康研究所主任E. John Wherry博士说，“同样令人鼓舞的是，这项临床试验中反应最好的是那些基线炎症较低或基线炎症较高且对 JAK1 抑制剂治疗有反应的人。”

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adf1329

虽然这项临床试验没有纳入对比组，但是它的结果表明这种联合疗法的疗效非常显著。在针对 4 期 NSCLC 患者的大型临床试验中，单用派姆单抗（pembrolizumab，一种抗PD1免疫检查点抑制剂）的反应率通常约为 45%。就这项研究而言，对这种联合疗法的总体反应率为 67%，而且即使到现在，仍有相当一部分患者存活，这表明许多反应是持久的。

对这些患者的分析以及早些时候在 NSCLC 小鼠模型中进行的测试都支持这种联合疗法的治疗原理：基线炎症水平较低，或者伊他替尼（itacitinib，一种选择性 JAK1抑制剂）治疗后干扰素驱动的炎症水平较低，这与更有效的CD8 T细胞反应迹象有关，也与更好的总体疗效有关。

这些作者如今计划进行一项更大规模的验证性临床试验，并进一步研究JAK1抑制在接受免疫疗法的疾病进展患者中的作用，毕竟这是一个临床需求很大的领域。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Divij Mathew et al. Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non–small cell lung cancer patients. Science, 2024, doi:10.1126/science.adf1329.