Cell：超越细胞检测，重新定义膀胱癌无创尿液筛查的精度与速度

非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)是一种高度异质性的疾病，尽管具有相似的临床和病理特征，但NMIBC肿瘤对治疗的反应可能存在显著差异。NMIBC可根据肿瘤分级、分期、大小和是否存在原位癌(CIS)等因素分为低、中、高风险组。

所有风险组均接受经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)治疗，中度和高度风险患者还接受了为期6周的诱导性膀胱内卡介苗(BCG)免疫疗法(随后有或没有维持性BCG)。NMIBC中BCG反应的生物学尚不完全清楚，尽管已经使用了几十年，但在一线治疗中没有一种疗法优于BCG。

目前还没有临床广泛使用的生物标记物来帮助准确识别最有可能受益于卡介苗的患者。已经有许多NMIBC的分子分型工作，但迄今为止没有一个证明有足够的临床实用性进入主流临床实践。另外，在一些研究中，基因突变(如ERCC2和ARID1A)以及高肿瘤突变负荷(TMB)据报道与反应相关。

但是这些生物标记物并不与所有研究的结果相关。先前研究的一个重要方法方面是，试图寻找区分TURBT加BCG后复发与否的生物标志物。该终点存在局限性，因为无复发的患者可能通过TURBT或BCG均可治愈，且与这些不同治疗反应相关的分子因素可能不同。

事实上，基于随机试验，比较单用TURBT与TURBT加BCG，约三分之二的NMIBC患者可能仅通过手术治愈，因此只有少数长期缓解者通过加入BCG而痊愈。这一挑战并非NIMBC独有，也影响许多其他采用顺序治疗的癌症类型。

机理模式图（图源自Cell）

尿液生物标志物在非侵入性评估膀胱癌（BLCA）复发方面具有潜力。然而，现有尿液生物标志物在早期评估疾病复发方面表现尚不理想。一种潜在有前景的方法是液体活检分析肿瘤中DNA脱落到尿液中，可通过下一代测序方法检测。

尿液肿瘤DNA（utDNA）分析有望用于检测微残病（MRD）在完成NMIBC治疗后，并实现个体化辅助治疗。然而，基于utDNA的MRD检测可能存在的一个复杂问题是显微镜下正常的尿路上皮存在体细胞突变，这种现象被称为“场癌化”或“场效应”。这些突变可能通过尿液排出，导致MRD假阳性。

在这里，研究人员表明尿液中体细胞突变的发生率随着年龄的增长而增加。该研究介绍了一种改进的utDNA最小残留疾病(MRD)方法，通过消除场效应突变来增加特异性。

将这种基于场效应的MRD方法应用于261例接受手术和辅助卡介苗治疗的NMIBC患者，确定了三种分子反应类型，包括手术反应、卡介苗反应和无反应。对两种治疗反应的分子预测因子不同，预先存在的免疫激活和较高的突变负荷在卡介苗中富集，但在手术反应者中不富集。这些发现突出了场效应通知液体活检方法的潜力，用于指导个性化治疗和揭示多模式治疗的各个组成部分的生物标志物。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01503-X