Nature：肝细胞癌的“幕后推手”：β-连环蛋白的突变与肝脏区域化
来源：iNature 2025-12-31 14:22
区域特性决定了肝细胞对WNT驱动的肿瘤发生的易感性，而逃避WNT诱导的分化对肝癌至关重要。
在表型正常的组织中，致癌突变在成人器官中很常见。这表明，多个事件需要汇聚在一起才能驱动肿瘤发生，许多过程，如组织分化，可能会防止癌变。WNT-β-连环蛋白信号传导在肝脏稳态过程中维持区域分化。然而，编码β-catenin的CTNNB1癌基因在肝细胞癌中也经常发生突变，导致异常的WNT信号传导促进细胞生长。
2025年11月19日，英国格拉斯哥大学Owen J. Sansom团队在Nature 在线发表题为Hepatic zonation determines tumorigenic potential of mutant β-catenin的研究论文，该研究检测了在肝肿瘤发生过程中，WNT驱动的带状肝细胞群生长和分化之间的拮抗相互作用。该研究提出，区域特性决定了肝细胞对WNT驱动的肿瘤发生的易感性，而逃避WNT诱导的分化对肝癌至关重要。
在稳态环境下，大多数肝细胞处于静止状态，从中央静脉到门静脉结的WNT通路活性梯度下降是肝分区的主要调节因子，肝分区是肝细胞根据其小叶位置执行不同代谢功能的现象。因此，肝小叶沿门脉结-中心静脉轴可分为三个区，肝细胞相应命名：1区（门脉周围）、2区（小叶中部）和3区（中心周围）。这种结构将核β-连环蛋白的活性限制在肝小叶内的中心周围3区肝细胞，从而驱动它们的成熟并区隔化WNT靶基因的表达。
相比之下，在再生和肝细胞癌（HCC）过程中，WNT通路活性驱动肝细胞生长。进一步使我们对WNT驱动的HCC的理解复杂化的是，CTNNB1外显子3点突变的选择超过了其他类型的WNT通路激活突变，如APC截断或RNF43/ZNRF3丢失，尽管如此，这些突变在小鼠中已被证明是致瘤性的。了解CTNNB1突变如何促进肿瘤发生和改变区域规范将是重要的，因为先前的谱系追踪研究已经证明了在稳态肝脏和HCC起源细胞中肝细胞生长的区域差异。
AM肝细胞表现出强烈的WNT通路激活，但致瘤性较低（图源自Nature ）
该研究发现β-catenin突变与外源性MYC表达合作，驱动增殖翻译体。肝细胞分化到极端的3区命运抑制了这种增殖翻译体。此外，GLUL和lgr5阳性的3区肝细胞周围静脉亚群对WNT诱导和MYC诱导的肿瘤发生具有难治性。
然而，当突变的CTNNB1和MYC等位基因在肝小叶中零星地被激活时，一部分突变的肝细胞变得增殖和致瘤性。这些早期病变的特征是WNT通路激活减少和MAPK信号升高，这抑制了3区分化。增殖性病变还依赖于IGFBP2-mTOR-cyclin D1信号通路，其中抑制IGFBP2或mTOR均可抑制增殖和肿瘤发生。因此，该研究提出，区域特性决定了肝细胞对WNT驱动的肿瘤发生的易感性，而逃避WNT诱导的分化对肝癌至关重要。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09733-1
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