逆转命运的密码——“逆天书”！Nature：癌症或是由不可逆的DNA突变与表观遗传改变引起

我们每两个人中就有一人会在其一生中的某个时间里患上某种形式的癌症，但我们对于这种疾病仍然有很多不理解的地方，但由于近年来科学家们进行了持续不懈的努力，研究人员对于癌症的生物学机制有了更多的理解。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate”的研究报告中，来自蒙彼利埃大学等机构的科学家们就通过研究发现，癌症或许不是仅由DNA的不可逆的突变所驱动，而其背后的表遗传学变化更关键。

众所周知，衰老，以及一些生活方式和环境因素（比如吸烟和紫外线辐射）会引起机体细胞发生随机的DNA突变（也称之为遗传改变），大部分的遗传改变会诱发细胞死亡或并不会引起任何后果。

然而，一些突变或许会促进细胞存活，如果一个细胞中发生足够水平的“延长寿命”的DNA突变，这个细胞实际上就是永生的，即其会开始一系列不受控制的复制，从而产生癌症，目前这一理论已经得到了大量实验的证实。然而，这一理论非常重视DNA突变，DNA突变往往是不可逆的，且利用药物非常难以靶向作用，因此，如果癌症仅仅是由遗传突变所引起，那我们杀灭癌细胞的能力就会非常有限。

有趣的是，关于癌症发生还有其它理论，如果这些理论也是有效的，我们就能开发出预防和治疗疾病的新方法。

这项研究中，研究人员针对一种新理论进行了测试，他们利用果蝇进行研究，因为果蝇机体中拥有75%与人类疾病相关的基因，为此，研究人员利用果蝇来调查癌症是否是因表观遗传学改变所引起，这种不可逆的标记会被添加到基因组中从而开启或关闭基因的功能。

遗传学和表观遗传学听起来可能很相似，但却表示着两个非常不同的过程，为了理解遗传突变和表观遗传改变之间的区别，我们可以将DNA想象成为一本书，每一页都藏着我们独特的故事情节——基因。而那些令人讨厌的突变，就像是书中涂鸦，偶尔破坏故事的错别字，大部分时候，这些错别字不会改变故事走向，但有时候，它们却让情节走向完全不同，并且通常发生突变后就无法撤销。

癌症或是由不可逆的分子改变所引起

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07328-w

表观遗传学标记是更微妙的改变，比如利用铅笔在句子下划线，或利用书签来快速检索某一页，这些改变是通过给DNA本身或与DNA密切相关的蛋白质添加或移除小分子来实现的，因此，表观遗传学改变是可逆的，但其却会对细胞读取DNA的方式产生深远的影响。表观遗传学标记在机体发育期间对于开启或关闭基因至关重要，比如其能帮助我们在母体子宫内形成眼睛等器官，同时其还能构建起外部环境和机体基因之间的桥梁，比如，基因的表观遗传学调节能促使动物适应季节的改变。

很长一段时间以来，表观遗传学标记被认为太过于短暂而不会真正诱发癌症，但这项研究中，研究人员通过研究发现，癌细胞能积累多种表观遗传学改变，而这些改变会像DNA突变一样有效促进癌细胞存活，这就表明，癌症是通过遗传和表观遗传学改变的积累而发展起来的。

然而，此前这一领域的研究并没有足够的证据来阐明，表观遗传学改变会在DNA突变不存在的情况下导致癌症发生，这项研究中，研究人员首次发现，表观遗传学标记的暂时改变（即使没有DNA突变）并不足以引起癌症。

这并不是一个科学上令人着迷的结果，但却是一种能改变研究人员治疗癌症方式的证据，尤其是如果这些研究结果在未来的研究中得到证实的话。如果表观遗传学改变会引起癌症发生，那么研究人员就能开发出针对这种致死性疾病的表观遗传学疗法，在过去几十年里，很多科学家和制药公司一直在研究这一问题。这些疗法或许会通过改变可逆的表观遗传学标记的分布来重编程癌细胞，这能促使细胞恢复正常行为并阻断其不再不受控的繁殖。

在一些国家中，目前已有一些新的表观遗传学药物获批用于血液癌症和肉瘤患者，其它表观遗传学药物还正在临床试验，用于治疗包括乳腺癌和前列腺癌在内的最常见癌症类型。

这些表观遗传学癌症理论对于癌症检测也有一定的意义，癌细胞所释放的异常表观遗传学标记的痕迹能在癌症患者的血液中被发现，这就是为何研究人员描述了一种能检测微量血液中表观遗传学标记的血液测试手段，由于DNA突变也能在血液和癌症患者中被发现，结合遗传和表观遗传学测试会促使癌症诊断更为准确。

表观遗传学疗法也能与传统的癌症相结合，比如外科手术或放疗，这在很多情况下或许就是非常有效的。研究人员还提出，表观遗传学药物和测试或能被潜在用于开发更具精准化的疗法，并未每位患者量身定做，尽管这项技术还有很长一段路要走。

尽管癌症的表观遗传学理论能解释疾病进展的重要方面，但这并不意味着经典的癌症理论是错误的，但这一理论的确丰富了研究人员对这种复杂现象的理解。下一步研究人员将会在其它模型（比如人类细胞）中测试这种表观遗传学理论，从而进一步开发个体精准化疗法。

综上，本文研究结果表明，在没有驱动突变存在的情况下，Polycomb蛋白的不可逆剔除会诱导癌症发生，这或许就表明，肿瘤会通过表观遗传学失调而出现，从而引起了所改变的细胞命运的遗传。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

V Parreno,V Loubiere,B Schuettengruber, et al. Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07328-w