Nature：科学家揭示HIV结合宿主机体T细胞的又一奥秘

HIV-1感染是由病毒包膜糖蛋白（Env）与细胞表面受体CD4结合而开启的，尽管目前研究人员已经确定了Env与CD4可溶性结构域复合体的高分辨率结构，但其在天然膜中的结合过程研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“HIV-1 Env trimers asymmetrically engage CD4 receptors in membranes”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过研究首次揭示了HIV与T细胞膜上的受体结合的关键步骤，这一研究发现或有望帮助开发治疗HIV感染的新型疗法。

目前并没有针对HIV的疫苗或治疗性手段，抗逆转录病毒疗法（ART）能帮助HIV感染者将病毒抑制到无法检测到的水平，但这些患者必须终生服药来控制病情，对于一些患者而言，药物的有效性会随着时间的推移而减弱，如今科学家们知道，HIV能首先通过结合名为CD4的细胞表面受体来感染宿主机体。利用一种称之为低温电子断层扫描（cryo-ET，cryogenic electron tomography）的技术，研究人员首次可视化地观察到了HIV-1如何与携带CD4受体的病毒样颗粒（VLP）相互作用，相关研究揭示了HIV-1和VLP膜蛋白之间的逐步相互作用，包括HIV-1与宿主结合的中间阶段的结构。

研究者Walther Mothes博士表示，我们的研究揭示了这种可怕的疾病是如何开始的早期阶段，以及其如何与受体结合随后将膜与T细胞融合的步骤；我们希望这一研究发现能帮助开发出新型抑制性HIV药物来特异性靶向作用这些HIV构象。如今研究人员从动物模型到单个分子进行研究调查了病毒如何扩散和引起人类疾病，这项最新研究中，研究人员利用小鼠白血病病毒（MLV）产生携带CD4受体的VLPs，随后他们利用cryo-ET技术观察到了HIV-1和VLPs的混合物，并研究了在膜上所发生的相互作用。

科学家揭示HIV结合宿主机体T细胞的又一奥秘。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06762-6

研究人员发现了HIV-1和VLP会聚集形成小簇并形成环状结构，当膜结构被分开地更远的时候，HIV-1就会只与CD4结合，当细胞膜靠近时，HIV-1就能与第二个和第三个CD4分子结合，研究人员认为，这三个中间步骤代表了HIV如何自然地与T细胞上的CD4结合。此前研究人员工程化设计了HIV在与一个活两个CD4受体分子结合时的构象状态的原子模型，但他们并不清楚是否这一模型会自然存在，本文对真实膜结构的研究就表明事实的确如此。

通过制造能靶向作用HIV中间构象的抑制剂，研究人员希望在HIV感染宿主细胞之前对此进行干预，这样他们就有一个时间窗口，或许就能特异性地利用抗体和药物来靶向作用这些构象状态，研究人员的目标就是阻断HIV，且并不干预对细胞有益的其它分子。研究者表示，我们可以将HIV想象成为在道路上“奔跑”的流氓汽车，阻断的药物能阻断车道从而抑制病毒扩散，但其也会影响路上的其它车辆，于是研究人员目前正在了解病毒的外观（包括颜色、大小和形状），这样就能利用药物专门特异性地对其靶向作用了，且能在不影响其它车辆的情况下将病毒拉到一边。

当病毒与宿主结合后，膜就会融合在一起并促使病毒复制，未来研究中，研究人员想进一步研究这种融合，感染有两个步骤，这项研究中研究人员观察到了第一个步骤；此外本文研究还会对HIV研究以外的研究领域产生影响，目前研究人员计划将这一技术用于更好地理解SARS-CoV-2的感染，最终或有望开发出针对COVID-19更好的药物。综上，本文研究结果表明，在HIV-1与宿主细胞膜结合的过程中，能与一个和两个CD4分子结合的不对称HIV Env三聚体或许是能被检测到的中间物，这或许会对抗体介导的免疫反应和疫苗免疫原设计产生一定的影响。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Li, W., Qin, Z., Nand, E. et al. HIV-1 Env trimers asymmetrically engage CD4 receptors in membranes. Nature 623, 1026–1033 (2023). doi：10.1038/s41586-023-06762-6