Molecular Therapy Nucleic Acids: 一种先进治疗药物慢病毒载体在CAR-T细胞中的应用

来源：生物谷原创 2023-05-30 11:25

基因疗法已经被证明是一种真正的替代疗法，可以用来治疗几种没有适当治疗的疾病。然而，一些基因治疗策略的治疗效果并不是最好的，因为传递不充分或缺乏对转基因的控制。

基因疗法已经被证明是一种真正的替代疗法，可以用来治疗几种没有适当治疗的疾病。然而，一些基因治疗策略的治疗效果并不是最好的，因为传递不充分或缺乏对转基因的控制。在基因治疗药物中，随着6种CAR-T药物的批准，嵌合抗原受体(CAR)-T细胞已成为治疗血液病最有前途的药物之一。

然而，目前的CAR-T细胞经常出现严重的副作用(有时会导致致命的后果)，而且它们对实体瘤的治疗并不有效。这两个限制都可以通过产生智能CAR-T细胞来部分解决，这些细胞可以在外部进行控制，以决定何时何地活跃，或者分泌有效的生物分子。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.03.018

近日，来自格拉纳达大学的研究者们在Molecular Therapy Nucleic Acids杂志上发表了题为“Lentiviral vectors for inducible, transactivator-free advanced therapy medicinal products: Application to CAR-T cells”的文章，该研究描述了第一个无反式激活剂的、能够产生Dox诱导的ATMP的一体化系统。

通过外用诱导剂控制转基因表达被认为是提高基因治疗方法安全性和有效性的有效策略。一般来说，可诱导的ON系统需要一个嵌合的转录因子(反式激活因子)，该因子被诱导剂激活，由于其毒性，这对临床翻译并不是最佳的。

研究者之前成功构建了第一个一体化、无反式激活剂、多西环素(Dox)反应(Lent-on-Plus或LOP)的慢病毒载体(LV)，能够控制转基因在人类干细胞中的表达。在本研究中，研究者已经产生了新版本的LOP LV，并分析了它们在产生可诱导的高级治疗药物(ATMP)方面的适用性，特别是对原代人类T细胞的关注。

研究者已经证明，与所分析的所有其他细胞类型相反，为了控制人类原代T细胞中的转基因表达，必须在LOP LV的30个末端重复序列中插入Is2绝缘体。重要的是，由LOPIs2 LV产生的可诱导原代T细胞对超低剂量的Dox有反应，与未转导的T细胞相比，在表型或功能上没有变化。通过产生可诱导的CAR-T细胞来验证LOPIs2系统，该细胞在Dox存在的情况下选择性地杀伤CD19+细胞。