Cell Metab: 中性粒细胞抗铁死亡作用促进乳腺癌症转移

转移是癌症死亡和发病的主要原因。免疫检查点阻断（ICB）药物atezolizumab和pembrolizumab联合化疗已被批准用于治疗PD-L1⁺转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者。然而，免疫疗法耐药性仍然是一个巨大的挑战。

许多临床前研究支持TIN的促肿瘤和促转移功能，而TIN的抗肿瘤活性通常在早期疾病中发现。对于BC，富含TIN的肿瘤微环境（TME）对ICB具有耐药性。当与免疫疗法结合时，免疫抑制性TIN的耗竭或治疗靶向有望引发协同效应。尽管如此，中性粒细胞的治疗靶向必须解决选择性和安全性方面的挑战。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.004  

近日，来自美国圣母大学的研究者们在Cell Metab.杂志上发表了题为“Neutrophils resist ferroptosis and promote breast cancer metastasis through aconitate decarboxylase 1”的文章，该研究报道了附子酸脱羧酶1（Acod1）在肿瘤浸润性中性粒细胞（TINs）中的诱导及其在钝化脱铁性贫血和维持TINs生存能力中的关键作用。Acod1消融降低了TIN密度，抑制了乳腺癌症转移，增强了抗肿瘤T细胞免疫，并增强了免疫检查点阻断在小鼠中的抗转移效力。

转移导致乳腺癌相关死亡率。TINs引起免疫抑制并促进转移。TINs的治疗性衰弱可能会增强免疫治疗，但识别TINs中高表达和功能必需但在肿瘤外中性粒细胞中表达不足的治疗靶点仍然是一个挑战。

在这里，研究者使用单细胞RNA测序来比较小鼠乳腺肿瘤模型中的TINs和循环中性粒细胞，确定Acod1是小鼠TINs中最上调的代谢酶，并验证了Acod1在人类TINs中的高表达。Acod1通过GM-CSF-JAK/STAT5-C/EBPb途径激活，产生衣康酸盐，介导Nrf2依赖性防御脱铁性贫血，并维持TIN的持久性。

Acod1消融可减少TIN浸润，抑制转移（但不是原发性肿瘤），增强抗肿瘤T细胞免疫力，并提高免疫检查点阻断的疗效。该研究结果揭示了TIN如何通过Acod1依赖性免疫代谢转换从脱铁性贫血中逃逸，并将Acod1确立为抵消免疫抑制和改善免疫治疗以对抗转移的靶点。

中性粒细胞通过附子酸脱羧酶1抗脱铁作用促进乳腺癌症转移

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.004  

综上所述， FIN和ICB结合具有协同抗肿瘤活性，并将脱铁性贫血识别为一种免疫原性细胞死亡形式，尽管如此，诱导脱铁性贫血的具体治疗靶点仍应仔细考虑。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yun Zhao et al. Neutrophils resist ferroptosis and promote breast cancer metastasis through aconitate decarboxylase 1. Cell Metab. 2023 Oct 3;35(10):1688-1703.e10. doi: 10.1016/j.cmet.2023.09.004.